冠心病心绞痛中药临床试验十五年发展历程pdf

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　　冠心病心绞痛中药临床试验十五年发展历程 李晓斌1隋鑫2曹莹2王华伟1喻明1杨兰兰2刘凯2王文萍1杨关林2 (1．辽宁中医药大学附属医院，辽宁沈阳110032； 2．辽宁中医药大学，辽宁沈阳110847) 【摘要l目的：从近年冠心病心绞痛中药新药临床试验项目着手，并以2007年冠心病心绞痛指导原则征求意 见稿出台时间为界，探讨冠心病心绞痛临床试验方案设计呈现的新特点和差异。方法：通过收录自1998．2013 年间由国家食品药品监督管理局认证的47家药物临床试验机构主持及参与进行的冠心病心绞痛中药临床 临床试验项目的方案和总结报告相关内容。结果：2007年后冠心病心绞痛临床试验方案设计呈现出以下特 点：①在中医证型诊断中，以气虚兼其他证候为主的临床试验项目共计25项，占全部项目数的43．1％，其 次是心血瘀阻证、气滞血瘀证。②随着2007年《慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南》的出台，临床试验方 案纳入标准要求具备冠脉造影或核素扫描结果等标准的项目增加了35．3％，而未要求具备该标准的项目数 下降了48．6％：在合并用药中允许应用B受体阻滞剂等药物的项目逐渐增多。@口服药物临床试验的疗程 仍以4周为主，但疗程增至8周的项目有明显增多趋势。④在对照药选择方面也出现了安慰剂及安慰剂、 阳性药同时对照的“三臂试验”增加的趋势。此外，冠心病心绞痛临床试验中导入期和随访期设置的变化也 更体现了新药临床试验更加注重质量控制等内容。结论：随着新版冠心病心绞痛临床试验指导原则的出台， 中药新药的方案设计也呈现出新特点，这些变化将会更有利于显示出中药新药的疗效和优势，促进创新中 药的研发。 【关键词l冠心病心绞痛中药临床试验 2007年冠心病心绞痛临床试验指导原则征求意见稿出台后，临床试验设计 与早期研究相比发生了较大的变化，2011年该指导原则正式出版，较2002版在中 医证型诊断标准、纳入标准、排除标准、对照药选择、评价时点及疗程设计等方 面都有了更为详细的要求【l】，直接影响了冠心病心绞痛中药临床试验方案的设计 和实施。 本文从近年冠心病心绞痛中药新药临床试验项目着手，以2007年冠心病心 绞痛指导原则征求意见稿出台时间为界，探讨冠心病心绞痛临床试验方案设计呈 现的新特点和相应的差异。 1．资料与方法 1700) 资助课题：973计划项目“脾主运化、统血”的脏象理论(课题编号：2013CB53 第一作者：李晓斌(1979．)，女，主治医师，博士，研究方向：中药临床药理 通讯作者：杨关林(1962．)，男，教授、主任医师，博士生导师，研究方向：中西医结合临床心血管 王文萍(1964一)，女，教授、主任医师，博士生导师，研究方向：中药ll缶床药理 研究收录了1998．2013年间国家食品药品监督管理局认证的47家药物临床 试验机构主持及参与的冠心病心绞痛中药临床试验项目59项(其中2007年以前 的临床试验项目30项，2007年以后的项目29项)，选取这些临床试验项目的方 案和总结报告相关内容，统计分析得出冠心病心绞痛临床试验方案设计的变化。 2．结果 2．1冠心病心绞痛临床试验中医证型变化 在中医证型诊断中，以气虚兼其他证候为主的临床试验项目共计25项，占 全部项目数的43．1％，其次是心血瘀阻证20项、气滞血瘀证11项，分别占34．5％、 19．O％。2007年以前，冠心病心绞痛中医证型最常见的依次为心血瘀阻证(12 项)气虚血瘀证(5项)=气滞血瘀证(5项)，2007年以后，最常见证型转变 为气虚血瘀证(12项)心血瘀阻证(8项)气滞血瘀证(6项)，其中气虚血 瘀证项目增加了140％，同时心血瘀阻证项目减少了33．3％，见表1。 表l 1998．2013年冠心病心绞痛中药临床试验项目疾病中医证型统计(项目数) 注：其中有1项临床试验项目中医证型可任意选择，故未列入本表统计中。 2．2冠心病心绞痛临床试验纳入标准变化 2007年以前冠心病心绞痛临床试验方案纳入标准要求满足①②两条标准的 共计21项，要求满足①②③三条标准的共计7项，分别占2007年前临床试验项 目总数的70％、23．3％，2007年以后纳入标准要求满足①②两条标准的共计7项， 要求满足①②③三条标准的共计17项，分别占2007年后项目总数的24．1％、 58．6％，但同时仍有1项临床试验只满足①标准，占2007年后项目总数的3．4％， 见表2 17 表2 1998．2013年冠心病心绞痛中药临床试验纳入标准变化统计(项目数) ①每周发作两次以上； @心电图缺血改变或运动试验阳性； @A．普通心电图阳性，同时又有陈旧性心梗，或冠脉造影或核素检查诊断为冠心病； B．如果无陈旧心梗病史或冠脉造影等检查，运动试验心电图阳性； ④试验前至少停服1周以上治疗冠心病心绞痛中西药物(除夕})。 2．3冠心病心绞痛临床试验疗程设计变化 2007年前冠心病心绞痛临床试验疗程在2周、4周的项目数分别为13项、17 项，占2007年前项目总数的43．3％和56．7％，疗程为8周和12周的项目数为0 项，2007年后冠心病心绞痛临床试验疗程在2周、4周的项目数分别为4项、17 项，占2007年后项目总数的13．8％和58．6％，疗程为8周和12周的项目数增至 6项和2项，分别占2007年后项目总数的20．7％和6．9％。在不同剂型的疗程方 面，1998．2013年以来的注射剂项目疗程均设定为2周，而口服剂型的疗程仍以 4周为最多见，但2007年以后疗程设定为8周、12周的项目逐渐增多，见表3． 1 表3 999—2013年冠心病心绞痛临床试验疗程变化统计(项目数) 18 2．4冠心病心绞痛临床试验导入期及随访期设置变化 2007年前冠心病心绞痛临床试验未设置导入期的项目为28项(占2007年 前项目总数93．3％)，设置导入期的为2项(占2007年前项目总数的6．7％)，2007 年后心绞痛临床试验未设置导入期为17项(占2007年后项目总数的58．6％)， 设置导入期的项目增加到17项(占2007年后项目总数的41．4％)，导入期或洗脱 期的时间以1周、2周为多见，同时，冠心病心绞痛临床试验项目设置随访期的 项目也较2007年前增加了5项，随访期的时间设置以1周、4周为主，见表4。 表4冠心病心绞痛临床试验项目导入期和随访期设置变化统计(项目数) 17 0 12 3 4周 lII 12 0 一 10 0 无 随访期 IV l 0 0 l l周 一 中保0 0 一 2 1 1周 合计 30(100％)0 24(82．6％)5(17．2％) 2．5冠心病心绞痛临床试验对照药选择变化 2007年前冠心病心绞痛临床试验对照药采用阳性药的项目为29项(1l期16 项、…期12项、中保1项)，占2007年前项目总数的96．7％，采用安慰剂的项 目为1项(II期1项)，占2007年前项目总数的3．3％，2007年后对照药采用阳 性药的项目为11项(II期4项、川期4项、中保3项)，占2007年后项目总数的 37．9％，采用安慰剂对照项目12项(Il期7项、川期4项、中保1项)，占2007 年后项目总数41．4％，同时采用“三臂试验”设计(阳性药及安慰剂对照)的项目 19 为6项(II期2项、川期4项)，占2007年后项目总数的20．7％，见表5。 表5 1998．2013冠心病心绞痛临床试验项目对照药选择变化(项目数) 2．6冠心病心绞痛临床试验合并用药变化 2007年后冠心病心绞痛临床试验在合并用药方面规定可使用且合 并疾病在不增加原用药剂量下可继续应用(如钙离子拮抗剂、p受体阻滞剂)的 项目为9项，而2007年前该项内容项目数为0项，见表6。 表6 1998．2013冠心病心绞痛临床试验项目合并用药变化(项目数) 2．7冠心病心绞痛临床试验疗效评价指标变化 2007年前冠心病心绞痛临床试验以心绞痛疗效、心电图疗效、中医证候疗 效为主要疗效评价指标的项目数分别为12项、8项和7项，其中同时以以上三 项为主要评价指标的项目有5项，单独以心绞痛疗效为主要评价指标的有3项， 而在2007年后，这些项内容分别为17项、3项和5项，其中单独以心绞痛疗效 为主要评价指标的有7项，同时以三项为主要评价指标的项目有4项，同时以心 绞痛疗效和中医证候疗效为主要评价指标的有4项，以心绞痛疗效为主要疗效评 价指标的项目增加了41．7％，而以心电图疗效、中医证候疗效为主要疗效评价指 标的项目则分别减少了62．5％和28．6％，见表7。 20 表7 1998．2013年冠心病心绞痛临床试验主要疗效评价指标变化统计(项目数) 3．讨论 2007年后冠心病心绞痛临床试验指导原贝lj征求意见稿出台后，临床试验方 案设计与早期研究相比发生了较大的变化。 3．12002版中药新药临床试验指导原则将疾病中医证型固定为8种，而新版 指导原则中除8种证型外，鼓励根据组方特点确定其他不同证型。在统计的冠心 病心绞痛临床试验中医证型中，以气虚兼其他证候为主的临床试验项目共计25 项，占全部项目数的43．1％，其次是心血瘀阻证20项、气滞血瘀证11项，分别 占全部项目数的34．5％、19．0％。在气虚证候中辨证为气虚血瘀证的项目有17项， 占全部气虚证候的68％。中医学认为冠心病多与寒邪内侵，饮食不当、情志失调 以及年老体虚等因素导致脏腑亏损、血脉瘀阻有关。心司阳气，主血脉。心气虚， 心阳不振可导致血府瘀阻，或凝津为痰，痰浊阻络，以致不通则痛。肾主藏精， 为元气之根，故肾气虚可致心气虚、心阳虚。脾主运化为后天之本，脾气虚既使 后天生化不足，气血不充导致心之阳气不足，也可导致脾虚痰湿阻络，发为痹痛 [21。故本病以瘀血、痰浊、气滞为标，以脏腑虚损为本，因虚而致实、本虚标实， 气虚血瘀贯穿于冠心病的《金匮要略》“阳微阴弦”始终。 3．2纳入标准、排除标准更为细致。新版指导原则要求冠心病心绞痛临床试 验要制定合适的纳入标准，包括冠心病的分型、分级、中医证候、危险分层等， 并且排除标准中对应排除的疾病及影响心电图ST-T改变的原因等进行了更为详 细的规定。2007年3月，中华医学会心血管病分会出台了《慢性稳定性心绞痛 诊断与治疗指南》【31，其中心绞痛严重程度分级要求采用加拿大心血管学会 (CCS)公布的标准。指南中明确提出采用超声心动图、核素心室造影、负荷试 验、多层CT在心绞痛诊断和危险分层评价中发挥作用，还着重列出胸痛的鉴别 21 诊断等内容。相应地2007年后，冠心病心绞痛临床试验方案纳入标准要求具备 冠脉造影或核素扫描结果等标准的项目增加了35．3％，而只要求具备两条标准即 可纳入的项目数下降了48．6％，这些变化都反映了冠心病心绞痛临床试验方案设 计更加科学和严谨。 3．3评价时点及疗程更有利于观察中药疗效和特点。新版临床试验指导原则 要求根据临床试验目的、药物处方特点、给药途径和临床定位的不同，设计合理 的疗程和观察时点。2007年指导原则征求意见稿出台后，冠心病心绞痛临床试 验疗程为2周项目减少了29．5％，疗程为8周和12周的项目数为分别增加了 20．7％和6．9％，而2007年之前中药治疗冠心病临床试验疗程还以4周为主。在 疗心绞痛化药临床试验疗程也设定在6周或12周，中药临床试验疗程设计的变 化也体现出了方案设计更趋合理。 3．4对照药选择更为合理。新版指导原则要求应选择经过临床试验验证，具 有明确安全性、有效性研的对照药物，在符合伦理学原则的基础上，采用安慰剂 对照。指导原则征求意见稿出台后，冠心病心绞痛临床试验采用阳性药对照的项 目减少了58．8％，而采用安慰剂对照的项目增加了38．1％，同时采用阳性药和安 慰剂对照的项目增加了20．7％。安慰剂对照在评价新药疗效中发挥了重要的作 用，但为了证实对疾病或是适应症具有优于其他药物的优势，还应该选择特定适 应症和选择对这种适应症公认最有效的药物作为对照。 3．5合并用药更符合伦理学原则。新版临床试验指导原则要求为保证受试者 安全可以应用短效硝酸酯类制剂，并且明确规定根据试验定位不同可以合理选择 的合并药物(如阿司匹林、他汀类、ACEI、ARB)。2007年中华医学会心血管 病分会出台的《慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南》[31在治疗方面明确提出应用 改善预后的药物如B受体阻滞剂、ACEI类，本文中心绞痛临床试验合并用药的 变化也体现了新版指导原则更注重保护受试者权益。 此外，冠心病心绞痛临床试验中导入期和随访期设置的变化也更体现了新药 临床试验更加注重质量控制等内容，这些变化将会更有利于显示出中药新药的疗 效和优势，促进创新中药的研发。 参考文献 【1】程龙．中药、天然药物治疗冠心病心绞痛临床研究指导原则解读．中国执业药师，2012，9(3)：3-6 [2】罗智博，杨关林，陈旭，等．痰瘀论治冠心病．中华中医药学刊冠心病临床试验，2009，27(4)：710．713， [3】中华医学会心血管病分会．慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南，2007，3．北京． RB．Ranolazineforthetreatmentof and in chronic use other 【4】CHAITMAN anginapotential cardiovascular conditions[J】．Circulation，2006，113(20)：2462-2472． JO．Effectsofranolazinewith 【5】CHAITMANRB，PEPINECJ，PARKER atenolol，amlodipine，or diltiazem 0nexercisetoleranceand in withseverechronic randomized anginafrequencypatients angina：a controlled trial[J]．JAMA，2004．291(3)：309—316． R．Cardiovascular 【6】SORELLE news[J1．Circulation,2001，104122：E粥53一EP055． E．Ranolazine：anew to of with 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