2010年冠心病介入治疗领域的重要临床试验

　　冠心病临床试验在亚特兰大召开的ACC 2010大会上，SORT OUTⅢ试验通过18个月的对比观察发现，Endeavor支架组的急性心肌梗死、死亡及靶血管血运重建的风险显著高于Cypher支架组。这项研究结论引起了许多介入心脏病学医生的关注，因为以往认为Endeavor支架的远期结果可能更为出色。而本试验18个后的数据显示出的Endeavor不足之处与9个月时的结果相似：Endeavor支架与Cypher支架植入9个月时的支架血栓发生率即已呈现出显著差异（13例vs. 4例），18个月时差异仍凸显（13例vs. 6例）。9个月时，两组的全因死亡率并无显著差异（2.2 % vs. 1.5 %），但是18个月时呈现显著差异（4.4% vs. 2.7 %）。

　　点评：EVERESTⅡ研究证实，PAVR治疗的疗效与安全性均优于外科手术。但由于绝大多数接受治疗的患者都属高危、重症人群，全身总体状况和心功能均较差，导致了EVEREST研究中PAVR组的远期生存率相对较低。现有的随访资料中，多数随访期限为术后的30天或3个月，长达1年以上的数据资料十分少，因此PAVR的长期临床疗效仍需要进一步的临床循证医学资料证实。而且，PAVR过程中的部分操作方法的创伤仍较大，特别是TAVI/TAVR，导致患者面临较高的手术及并发症风险。而且，患者一旦发生严重并发症，临床处理的难度较大、风险较高冠心病临床试验、预后较差。再有，PAVR治疗所需的器材价格较昂贵，部分器材还有待进一步改进和完善。

　　点评：HORIZONS AMI研究首次证明，与目前主流的治疗——肝素联合血小板GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂相比，接受比伐卢定治疗的患者生存率更高，严重出血的发生率更低。欧盟核准正是依据于具有里程碑意义的HORIZONS AMI研究，而且HORIZONS AMI研究为STEMI患者的急性期抗栓治疗策略提供了新的选择。

　　RESOLUTE研究是第一个比较第二代药物洗脱支架的前瞻性、随机、双盲对照研究，旨在比较第二代药物支架Resolute与Xience V在降低再狭窄和减少晚期血栓事件方面的差异。该试验是一项非劣性研究，主要是考虑到第一代药物洗脱支架终点事件的发生率很低，需要很大的样本量，从入组时间和成本上都是不现实的。其次，两个已经明确良好表现的产品也没有必要进行优越性试验。RAC研究所采用的主要终点是12个月靶病变失败，即心原性死亡、靶血管闭塞所造成的心肌梗死或临床症状驱动的靶病变失败的复合终点。12个月随访结果显示，两者总体疗效相当，但对于复杂病变患者的PCI治疗，佐他莫司洗脱支架显示出喜人结果。Resolute支架与早期EndeavorR支架的支架金属平台、传送系统以及涂层药物均相同，但不同的是，Endeavor支架的活性成分Zotarolimus在植入14天后几乎消失，而新型Resolute支架的85%药物在术后60天内释放，随后药物缓慢释放持续至术后180天。因此，上述优势能明显改善传统Resolute支架的晚期管腔丢失问题。

　　点评：该试验结果在《柳叶刀》一经发表，即引起了全球众多临床心血管医生的极大关注与热情。然而，替卡格雷的半衰期仅有12 h，每天须服药2次，这对依从性不佳的患者无疑也是一大临床应用与推广障碍。毕竟不是所有冠心病患者都能够完全遵从这一给药方式，但其却很可能发生的关键因素在PLATO研究中并没有被考虑进去。医生在临床实践中也发现，约20%接受氯吡格雷治疗的患者都未能完全遵照医嘱服药，那么这些患者在换用替卡格雷治疗时能够严格按照规定用法服药的比例可想而知。而且，对于这样一个疗效可快速逆转的药物而言，直接停药将可能给患者带来更严重的急性血栓形成风险。

　　替卡格雷（Ticagrelor，也称替格雷洛）是第一个可逆性结合型的口服P2Y12腺苷二磷酸受体拮抗剂，无需代谢直接可与受体结合，在更短时间内达到有效的血小板抑制。PLATO研究采用随机、对照、双盲设计，结果证实替卡格雷具有比目前标准治疗方案更好的疗效，它可以显著降低ACS患者的心血管死亡和总死亡率，且不增加严重出血风险。

　　点评：SORT OUTⅢ研究的结论不同于已公布的其他大规模对比研究的结果，如EndeavorⅢ和ISAR-TEST-2研究。EndeavorⅢ和ISAR-TEST-2研究在Endeavor支架和Cypher支架植入9个月时，尽管Endeavor支架的管腔丢失和血管再狭窄事件的发生更为显著，但安全性对比无明显差异。而且，EndeavorⅢ试验的研究对象为436例低危2010年冠心病介入治疗领域的重要临床试验、单纯血管病变患者，以冠状动脉介入治疗为评估终点的患者，而SORT OUTⅢ研究随机入选了因各种冠状动脉病变而接受药物洗脱支架治疗的患者作为研究对象，并以临床事件为评估终点，因而结论更有说服力。再有，SORT OUTⅢ研究由Cordis和Medtronic公司无偿赞助，无其他影响数据结论的因素干扰，研究结论发表在《柳叶刀》杂志。

　　HORIZONS AMI研究将来自123个中心的3602例ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者随机分入普通肝素联合GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂组、比伐卢定联合GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂组和比伐卢定组。结果显示，与普通肝素联合GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂组相比，比伐卢定组的30天不良临床事件（死亡、再梗死、脑卒中和靶病变血运重建）发生率更低（12.1% vs. 9.2%），大出血风险更低（8.3% vs. 4.9%），两组主要心脏不良事件（包括支架内血栓形成）发生率无明显差别。

　　比伐卢定（Bivalirudin）是一种近年来应用于临床的可逆性直接凝血酶抑制剂，于2000年批准在美国上市。比伐卢定的有效抗凝成分为水蛭素衍生物片段，通过直接和特异性地抑制凝血酶活性而发挥抗凝效果，作用可逆且短暂。早期的临床研究显示：比伐卢定的抗凝治疗效果确切，且出血事件的发生率较低，与传统的肝素抗凝治疗相比，临床使用更为安全。2010年，欧盟批准特异性凝血酶抑制剂比伐卢定（欧洲商品名：Angiox，美国商品名：Angiomax）作为抗凝药物用于接受PCI的患者。

　　包括CAPRIE、CURE、CREDO、COMMIT-CCS以及CLARITY-TIMI28在内的大量临床试验均为氯吡格雷在急性冠状动脉综合征（ACS）患者及经皮冠状动脉介入治疗（PCI）围手术期的抗血小板治疗奠定了坚实的循证医学证据。但临床医生在实践过程中逐渐发现，约30%的患者不仅对氯吡格雷治疗的效果不佳，还同时存在较高出血事件等风险。因此，临床医生迫切希望拥有氯吡格雷之外更多可供选择的抗血小板药物。

　　EndeavorⅢ试验结果显示，Endeavor支架可形成更均一的内皮覆盖,多数医生相信该支架能更好地预防总体支架内血栓发生风险。但是，Endeavor支架也存在早期支架内血栓和早期心脏突发事件的高风险，可能与其涂层药物的更快速释放有关。

　　点评：RESOLUTE研究验证了新型第二代药物洗脱支架的安全性及有效性，尤其是在复杂病变的PCI治疗中，Resolute支架依然显示出喜人结果。我们有理由相信，随着新型支架的层出不穷，未来药物洗脱支架的临床获益与安全性都将更上一层楼。

　　自从1992年，Anderson等率先报道在动物模型上进行经皮置入人工主动脉瓣膜实验研究以来，经导管瓣膜置换技术在人们的观望和期待中逐渐得到了关注。尤其在2000年，Bonhoeffer等率先报道了应用带瓣膜支架成功进行肺动脉瓣膜置换术的临床应用。2002年，Cribier等首先报道了首例人体经皮主动脉瓣膜置换术（PAVR）病例，就此开创了心脏瓣膜病置换介入治疗的新时代。

　　目前，PAVR不仅适用于因风险过高无法接收外科手术的瓣膜病患者，也可用于生物瓣膜置换术后瓣膜退化的者。EVERESTⅡ研究是首次比较了经皮主动脉瓣膜置换术与外科手术治疗高危主动脉瓣膜疾病患者疗效的随机对照临床试验。1年随访结果显示，PAVR治疗不仅可显著缓解患者的临床症状与体征，改善左心室功能，提高生活质量，且早期不良事件发生率明显低于外科主动脉瓣修复术及置换术。