聚焦脂蛋白(a)在冠心病中的新进展 ESC2023

　　聚焦脂蛋白(a)在冠心病中的新进展 ESC2023脂蛋白(a) [Lp(a)]近年来引发临床越来越多的关注，大量研究证据表明Lp(a)升高是冠心病的独立危险因素，新近发表的《中国血脂管理指南（2023年）》建议高Lp(a)作为动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）高危患者的管理指标

　　在近日举办的欧洲心脏病学会年会（ESC 2023）上，奥地利因斯布鲁克医科大学Florian Kronenbera教授进行了“为什么要检测Lp(a)以及如何干预？”的口头专题报告，另有多项新研究展示了Lp(a)与冠心病相关性以及靶向Lp(a)干预疗法的最新进展。本刊撷取部分精华内容，与读者共享。

　　一、为何要检测Lp(a)？越来越多研究证实Lp(a)升高与冠心病密切相关

　　Lp(a)是一类独立的由肝脏合成的脂蛋白，由低密度脂蛋白（LDL）样颗粒和载脂蛋白(a) [Apo(a)]组成，但与LDL及其他脂蛋白之间并不能相互转化，其浓度主要与遗传有关冠心病临床试验，在正常人群中Lp(a)水平呈明显偏态分布，且有地域和种族差异[1]。

　　大量流行病学和遗传学研究显示，Lp(a)升高是ASCVD和钙化性主动脉瓣狭窄的独立危险因素[1]。孟德尔随机化研究结果显示，终生遗传暴露于Lp(a)高水平或Lp(a)低水平支持Lp(a)与ASCVD之间的因果关系。对于携带升高Lp(a)水平基因变异的个体来说，其Lp(a)水平较高、ASCVD风险也显著增加，Lp(a)与ASCVD之间呈致病因果关系；而对于携带降低Lp(a)水平基因变异的个体来说，其Lp(a)水平天生较低、ASCVD风险也随之降低，这时Lp(a)与ASCVD之间就呈保护性关系（图1）[2]。

　　本次ESC会议上报道的若干项研究进一步证实了Lp(a)与冠心病之间密切相关。

　　该研究表明，Lp(a)≥75 nmol/L与ACS患者CAD病变范围及严重程度密切相关。

　　本次ESC会议上，加拿大一项研究评估了Lp(a) 与CAD多基因风险评分（PRS）对冠心病的贡献度[4]。研究纳入英国生物银行中372 385例欧洲血统且基线无CAD的受试者，测定血浆Lp(a)水平，应用LDpred2方法计算CAD-PRS评分。在随访12.6年期间，13 538例受试者发生冠心病（心肌梗死、冠状动脉旁路移植术或冠状动脉成形术）。

　　该研究表明，与CAD高遗传风险[高CAD-PRS评分与高Lp(a)水平]的受试者相比，低遗传风险者CAD风险显著降低达80%。该结果强调了基因风险因素对于CAD的重要贡献，支持在准确估算冠心病基因风险时应考虑Lp(a)水平。

　　以上多项新进展一致表明，Lp(a)水平升高与冠心病以及心血管事件密切相关。Florian Kronenbera教授在专题报告中也强调了Lp(a)指标在ASCVD管理中的重要性，有研究表明，无论传统心血管危险因素有多少，Lp(a)水平升高者的相对心血管风险几乎均翻了一番（图2）。以上均提示Lp(a)检测在全球范围内是有价值的，Florian Kronenbera教授呼吁临床应重视对Lp(a)的检测[5]。

　　无论是2022年欧洲动脉粥样硬化协会（EAS）关于Lp(a)的共识声明[6]，还是《中国血脂管理指南（2023年）》[1]，均一致建议成年人群接受的血脂检测中，应至少包括1次Lp(a)检测。EAS的共识中建议有以下情况的青年，也应进行Lp(a)检测：早发缺血性卒中；早发ASCVD家族史；高Lp(a)水平但无其他可识别危险因素。另外，在FH、极高Lp(a)家族史以及ASCVD的个人或家族史的情况下，建议进行级联筛查[6]。

　　此外，根据近日EAS发表于《欧洲心脏杂志》的行动呼吁文件[7]，对于女性来说，一生中可能需要重复检测Lp(a)，因为女性50岁以后Lp(a)水平升高比较常见，怀孕时Lp(a)水平也会升高。哥本哈根普通人群研究显示，在50岁之前，女性与男性的Lp(a)水平基本相似，而50岁以后，女性Lp(a)平均比男性高17%。因此，一生中仅测量一次Lp(a)不足以反映其终生Lp(a)水平。

　　Lp(a)升高患者管理的核心原则是降低总体ASCVD风险，包括控制伴随的各种有临床意义的血脂异常等传统危险因素，而且越早干预越好。目前全球已有多款在研产品旨在降低患者Lp(a)，包括反义寡核苷酸（ASO）疗法、小干扰RNA（siRNA）和小分子抑制剂等。在研新型药物中，小核酸药物是目前最有希望获批用于降低Lp(a)的干预措施。其中，Pelacarsen是首个降低Lp(a)的ASO药物，通过靶向阻断Apo(a)合成，实现显著降低Lp(a)的作用，已获得中国CDE突破性疗法认证[8]。

　　Pelacarsen的Ⅱ期临床试验证实了其明确的降Lp(a)疗效和良好的安全性[9]。目前，探索Pelacarsen对心血管结局影响的国际多中心、大规模、Ⅲ期临床试验——HORIZON研究（NCT04023552）正在进行中，这也是全球首项针对Lp(a)升高患者的心血管终点研究，结果令人期待。

　　本次ESC会议上还公布了其他降低Lp(a)新药的进展。Apo(a) siRNA药物Olpasiran的Ⅱ期OCEAN(a)-DOSE研究的延长数据显示，在末次给药近1年后，Olpasiran对Lp(a)的降低显示出持久影响，但Lp(a)水平随时间推移仍呈升高趋势[10]。选择性小分子抑制剂LY3473329是目前唯一口服剂型的降低Lp(a)药物，其Ⅱ期临床试验正在进行中。

　　既往大量研究证实Lp(a)水平升高是冠心病的独立预测因素，本次ESC会议报道的多项新研究则进一步支持Lp(a)水平与冠心病之间的密切相关性。临床应高度重视对Lp(a)水平的检测，并对高Lp(a)予以积极综合管理。目前关于Lp(a)特异性治疗方法的临床试验正在进行中，Pelacarsen有望成为首个降低Lp(a)的小核酸药物，让我们共同期待。