CCCP 2020｜马根山教授：冠心病与新型口服抗凝药

　　8月21日，CCCP会上上，东南大学附属中大医院马根山教授以“冠心病与新型口服抗凝药”为题，对“双联抗血小板治疗或稳定性冠心病单抗治疗的基础上加用NOAC，能否获得更好的治疗效果”以及“是否所有的NOAC在治疗冠心病方面具有相同的有效性和安全性”等问题进行了详细的阐述。

　　抗血小板治疗是稳定性冠心病和急性冠状动脉综合征（ACS）治疗两类冠心病的基石，能够显著减少冠心病患者血栓事件的发生，降低死亡风险，改善患者预后。新型口服抗凝药又称为直接口服抗凝药（NOAC），其作用机制对应华法林等传统抗凝药，能够直接作用于凝血酶Ⅹa和Ⅱa因子的口服抗凝药。Ⅹa因子抑制剂，主要包括利伐沙班和阿片剂沙班等，Ⅱa因子抑制剂的代表药物为达比加群酯。

　　近年来，我国冠心病及急性心肌梗死的死亡率持续上升且尚未见流行病学的拐点。而单纯使用双联抗血小板治疗，在数周或数月后仍有发生血栓事件，血小板活化和凝血机制高度依赖。因此，抗凝治疗联合血小板治疗是针对冠心病患者中与血栓形成相关的互补机制。

　　8月21日，在线上线下同时举行的中国医师协会心血管内科医师分会年会（CCCP）上，东南大学附属中大医院马根山教授以“冠心病与新型口服抗凝药”为题，对“双联抗血小板治疗或稳定性冠心病单抗治疗的基础上加用NOAC，能否获得更好的治疗效果”以及“是否所有的NOAC在治疗冠心病方面具有相同的有效性和安全性”等问题进行了详细的阐述。

　　马根山教授表示，传统口服抗凝药物（普通肝素、低分子肝素、磺达肝癸钠、比伐卢定、华法林等）存在一定程度上的缺陷。研究显示，无论是否与阿司匹林联合使用，华法林均可减少ACS患者的缺血事件风险，但是华法林起效慢，可与众多食物或药物相互作用，且治疗窗窄，需频繁监测国际标准化比值（INR），且治疗初期有血栓风险，抗凝治疗率低、达标率低。

　　NOAC的出现为抗凝治疗提供了新选择。马根山教授着重介绍了近年来几个大型临床试验的结果。

　　ESTEEM研究是一项多中心、跨国的、随机、双盲、安慰剂对照、剂量导向的研究，共纳入1883例ST段或非SE段MI患者按1:1:1:1:2的比例随机分配接受希美加群24mg、36mg、48mg、60mg和安慰剂，所有患者都接受乙酰水杨酸160mg od。主要复合终点是全因死亡，非致死性MI和严重复发性缺血。随访6个月后的结果显示，希美加群的治疗效果无明显的剂量依赖性。与安慰剂相比，希美加群可明显降低死亡、MI和严重复发性缺血的累积风险。

　　RE-DEEM试验发生了96个主要终点事件。与安慰剂相比，达比加群组的出血事件呈剂量依赖性升高。与安慰剂相比，在第1周和第4周时，所有达比加群剂量组中，D-二聚体浓度的平均下降水平分别达到37%和45%（P＜0.001），心血管死亡、MI或卒中无下降趋势。

　　APPRAISE-2试验在世界范围内入选了10800例患者。研究旨在确定阿哌沙班作为ACS患者的附加治疗药物时的疗效和安全性，但研究因出血风险大于获益而提前终止。

　　ATLAS TIMI-51研究显示，利伐沙班可降低ACS患者心血管、非心血管死亡率及MI或卒中发生率。该研究主要终点事件为CV死亡、MI或卒中；次要终点事件为非CV死亡、MI或卒中。在标准治疗基础上加用利伐沙班，可显著降低ACS患者支架内血栓的发生率。

　　APPRAISE-2试验和TIMI-51试验之所以存在差异，主要是因为TIMI-51试验中排除了曾有脑梗死的患者，APPRAISE-2试验中阿哌沙班的使用剂量为5 mg BID，而TIMI-51试验中利伐沙班的使用剂量为2.5 mg BID和5 mg BID，显著低于AF试验剂量。

　　马根山教授表示，根据《2018 ESC/EACTs心肌血运重建指南》推荐，既往无卒中或短暂性脑缺血发作（TIA）史，且有高缺血风险/低出血风险的ACS患者，停用静脉抗凝后，可考虑阿司匹林、氯吡格雷与低剂量利伐沙班（2.5 mg BID）联合使用（Ⅱb，B）。

　　COMPASS试验数据显示，对于稳定性动脉粥样硬化性血管疾病患者，与阿司匹林单药治疗相比，小剂量利伐沙班加阿司匹林治疗可改善心血管疾病患者的预后，缺血事件和死亡率降低，具有良好的临床净获益。

　　COMPASS试验是一项大型双盲 III 期临床试验，纳入了27395名患有稳定性动脉粥样硬化性血管疾病的患者，分别接受利伐沙班（2.5 mg，每日2次）+阿司匹林（100mg，每日1次），利伐沙班（5mg，每日2次）或阿司匹林（100mg，每日1次）治疗。结果显示，对于稳定性动脉粥样硬化性血管疾病患者，应用超低剂量利伐沙班联合阿司匹林治疗，尽管出血风险有所增加，但仍可产生显著心脑血管获益。

　　马根山教授表示，由于年龄、合并症和卒中危险因素的影响，导致经皮冠脉介入治疗（PCI）后的房颤患者属于高危人群。研究显示，房颤患者PCI支架置入术后，心血管事件风险升高，抗凝药物治疗可降低其风险。

　　WOEST试验于2008年11月至2011年11月在荷兰和比利时的15个中心，共纳入573例房颤（70％）和机械性瓣膜（10％）患者。研究旨在探讨患者在进行OAC治疗基础上行PCI后，氯吡格雷单药治疗组在出血方面是否优于阿司匹林+氯吡格雷组，同时不升高血栓事件危险。

　　WOEST试验显示，维生素K拮抗剂（VKA）联合氯吡格雷（不含阿司匹林）双联治疗与三联治疗疗效相当，且可降低出血风险。

　　RE-DUAL PCI™试验结果表明：对于PCI伴支架置入的房颤患者，达比加群（泰毕全®）双联治疗组的大出血和临床相关非大出血事件发生率显著低于华法林三联治疗组；达比加群110 mg和150 mg双联治疗组的主要安全性终点风险分别比华法林三联治疗组降低48%和28%（相对差异），总血栓栓塞事件的发生率相似；上述两种剂量均已获得全球诸多监管机构的批准，用于非瓣膜性房颤患者的卒中预防。

　　AUGUSTUS是一项大型、前瞻性、多中心的随机化研究，入组条件为成年房颤患者，药物或PCI治疗的急性冠脉综合征（ACS）或择期PCI术后14天内，且计划使用至少6个月的P2Y₁₂受体拮抗剂。研究采用2×2析因设计，患者被随机分入阿哌沙班（5 mg或2.5 mg，每天两次）或华法林组（开放标签），再分别给予阿司匹林或安慰剂治疗（双盲），旨在对比阿哌沙班与华法林以及P2Y₁₂单抗与DAPT治疗的安全性。研究的随访周期为6个月冠心病临床试验，主要终点是ISTH大出血或临床相关的非大出血事件，关键次要终点是全因死亡及全因住院治疗构成的复合终点。

　　AUGUSTUS研究显示，对于近期发生ACS或接受PCI的房颤患者，阿哌沙班的双联抗栓治疗方案与华法林的三联治疗方案相比，出血风险显著降低，缺血事件发生率无显著差异。

　　为避免抗凝治疗出血并发症，马根山教授提出了以下建议：一是要评估患者的出血和缺血风险；二是要尽量减少三联抗栓治疗时间，考虑PCI术后以DAPT替代三联抗栓治疗；三是如无禁忌，可优先选择NOAC；四是使用VKA时，应将INR控制在较低推荐范围，并最大化保持治疗窗内时间（TTR）＞65%；五是如需三联抗栓治疗，则应优先选择P2Y12受体拮抗剂氯吡格雷；六是使用低剂量阿司匹林（≤100 mg）；七是常规应用质子泵抑制剂（PPI）。CCCP 2020｜马根山教授：冠心病与新型口服抗凝药