中国宫颈癌防治研究20年历程与成就

　　宫颈癌是全球女性第四大常见恶性肿瘤，我国发病人数占全球的18.6%，防控形势严峻。经过20年的探索与努力，我国形成了宫颈癌流行病学及病因学科学证据，HPV预防性疫苗取得突破进展，筛查技术日渐成熟以及初步提出适用于不同经济水平条件地区的多种宫颈癌筛查方案。尽管如此，基层卫生服务能力亟待提高，以缩小其与实际需求之间的差距，加速实现全球消除宫颈癌的宏伟目标。

　　高危型人状瘤病毒（human papillomovirus,HPV）持续性感染是宫颈癌发生的必要病因 [1-2] 。宫颈癌病因的明确加速了综合防控体系的建立与实施。国际上将晚期宫颈癌及由此所致死亡视为医疗可及性和健康公平性失效的指标。2018年5月，WHO向全球发出了消除宫颈癌的总动员令，70多个国家的政府和国际学术机构积极响应 [3-6] 。2019年7月，国务院发布的《健康中国行动（2019—2030年）》方案中也明确提出宫颈癌筛查覆盖率需要在2030年达到80%以上 [7] ，表明了宫颈癌防控的重要性以及严峻性。自1998年起，中国医学科学院肿瘤医院牵头的国内多家合作单位开展宫颈癌流行病与防治研究，经过20年的探索与努力，我国的宫颈癌防治工作不仅取得了重大突破，而且也推动全球消除宫颈癌行动的实施和加速“健康中国2030”目标的实现。本文将从流行病学、病因学、一级预防、二级预防、人群防治实践等方面对既往20年的宫颈癌防治工作进行梳理总结，全面回顾我国的宫颈癌防治历程，展示我国宫颈癌防治所取得的成就和贡献，探讨未来的发展方向，为今后的防治工作提供参考。

　　宫颈癌是影响全球女性健康的第四大恶性肿瘤 [8] ，也是我国第二大女性恶性肿瘤。国家癌症中心的数据显示，2015年我国宫颈癌新发及死亡病例数分别为9.89万例及3.05万例 [9] 。近20年来，我国宫颈癌的发病率和死亡率更呈逐年升高趋势 [10] 。

　　1998—2002年，我国在山西省宫颈癌高发现场开展了两项队列研究，分别为SPOCCS-1和SPOCCS-2 （Shanxi Province Cervical Cancer Screening Study 1、2），首次在中国人群中阐述了高危HPV感染和宫颈癌及其癌前病变的病因学关联强度（OR值：135～170；RR值：22～355）以及归因危险度百分比 （ARP＞99%） [11-13] ，明确了高危型HPV持续感染和吸烟是宫颈癌发病的危险因素，而6年的随访结果也为后续开展宫颈癌防控工作奠定基础 [14] 。

　　2004—2007年，我国科研团队与WHO/国际癌症研究署以及美国克里夫兰医学中心合作，分别在8个农村和城市地区（山西省襄垣县、山西省阳城县、河南省新密市、新疆尔自治区和田市、上海市、北京市、广东省深圳市、辽宁省沈阳市）的15～59岁女性人群中开展了基于人群的多中心HPV型别分布研究，分析了中国农村和城市人群HPV优势型别以及女性HPV感染状态和年龄别分布规律 [15] 。研究证实，高危型HPV的持续感染与宫颈癌的发生密切相关。高危型HPV有14种，分别为HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52中国宫颈癌防治研究20年历程与成就、56、58、59、68 和73。一项多中心的横断面调查研究显示，我国高危HPV的感染率约为14.3%，优势型别依次为HPV16（2.9%）、HPV52（1.7%）、HPV58（1.5%）、HPV33（1.0%）和HPV18（0.8%），且呈现青春期和围绝经期双峰现象 [16] 。在全球范围内，HPV16的感染率最高，HPV18则是第二大常见型别，而HPV33在亚洲地区常见，HPV52 和HPV58的感染率相对较低。由此可见，我国的HPV流行病学与全球相比，既有相同点，也有不同之处。这也提示我国的宫颈癌防控实践需要契合我国国情。

　　随后，我国科研团队基于全国7个地理大区（东北、华北、西北、华中、华东、西南、华南）的19家医院开展横断面多中心宫颈癌和癌前病变HPV基因分型研究，通过严格质控的病理实验室程序，发现宫颈癌变组织中的优势HPV型别分别为HPV16宫颈癌临床试验、18、31、52和58等，以HPV16和18的致癌性最强，可以引起84.5%以上的宫颈癌 [17] 。以上从不同角度围绕HPV优势型别开展的研究，为今后我国人群中开展预防性HPV疫苗和体外诊断技术的研究及应用、流行病学研究以及卫生经济学研究提供了坚实的科学证据与支撑。

　　1976年，德国科学家Harald zur Hausen在宫颈癌组织中找到HPV DNA与人DNA整合的证据，证实HPV是宫颈癌病因的假说，因此获得2008年诺贝尔医学/生理学奖。

　　1991年，澳大利亚和美国的科学家发现HPV16 病毒衣壳蛋白L1在一定表达系统中能重新自我组装成病毒样颗粒（virus like particles，VLP）。这种VLP保持了HPV的抗原表位，可以激发强烈的免疫应答，但是，其不含病毒核酸成分，没有毒性及传染性，是一种理想的疫苗制备技术。如今全球已经上市的3 种疫苗均以VLP为基础辅以不同佐剂以激活人体免疫系统，抵抗HPV的入侵，达到预防HPV感染的效果。

　　2006年，默克公司研发的四价HPV疫苗（Gardasil）在美国获批。2007年，葛兰素史克公司（GSK）的二价HPV疫苗（Cervarix）在澳大利亚获批。2014年，默克公司研发的九价HPV疫苗（Gardasil ® 9）在美国获批。二价HPV疫苗（Cervarix）和四价HPV疫苗（Gardasil） 在我国的Ⅲ期临床试验分别于2008、2009年正式启动，并分别于2016和2017年获得我国食品药品监督管理总局（CFDA）批准上市。2018年，九价HPV疫苗也在我国有条件获批上市，其国内Ⅲ 期临床试验于2019年正式启动。

　　由国家“863计划”支持的我国自主研发的首个二价HPV疫苗（大肠埃希菌，INNOVEX）Ⅲ期临床试验于2012年正式启动。研究结果显示，在7 372名18～45岁受试女性中，疫苗能有效预防HPV16/18型相关的癌前病变（100.0%）以及持续性感染（95.5%～97.8%）。该项临床试验在2018年通过了我国CFDA的现场核查和结果评审。

　　宫颈癌疫苗的问世在人类克服癌症道路上具有里程碑式的意义，标志着人类在癌症的研究方面向前迈出了一大步，让人民大众实现了拥有癌症疫苗的梦想。目前，有关预防性HPV疫苗上市后的效果监测、长期保护效果和卫生经济学效果评价等相关研究也正在积极开展。

　　20世纪90年代，我国科研团队通过在宫颈癌高发现场开展SPOCCS两期研究，首次将HPV DNA检测技术（第二代杂交捕获技术，hybrid capture Ⅱ， HC2）、液基细胞学检测（liquid based cytology， LBC）、醋酸/碘染色肉眼观察法（visual inspection with acid/Lugol’s iodine，VIA/VILI）等筛查方法引进国内并评价其人群筛查效果，提供了临床准确性的科学证据 [18] 。研究发现，HPV DNA检测和液基细胞学检查均为宫颈癌筛查的有效手段，而在欠发达地区，醋酸/碘染色肉眼观察法则是适宜的筛查技术 [19-20] 。研究提出，由于HPV DNA检测具有高度敏感性和重复性，可用于人群宫颈癌初筛。2010年，基于在中国不同省份开展的17项涵盖3万余名女性的横断面研究，对VIA/VILI、LBC、HC2 等方法筛查宫颈癌及其癌前病变的准确性进行了综合评价 [18] 。研究结果为HPV 核酸检测在中国乃至其他类似的发展中国家作为宫颈癌筛查方法的准确性和可行性提供了强有力的循证医学证据。同时，也进一步明确妇女在“一生中接受一次或几次HPV核酸检测进行宫颈癌筛查是发展中国家开展宫颈癌二级预防的可行办法”。这些研究所取得的科研成果对中国乃至世界的宫颈癌筛查临床实践均产生了重要影响。

　　HPV 核酸检测技术的应用实现了宫颈癌筛查从细胞形态学向分子生物学的变革。2003—2007年，Qiao等 [21] 在比尔·盖茨基金会支持下开展了全球多中心的宫颈癌防治与快速筛查技术合作研究（START和START-UP），研发简单、快速、经济的筛查技术，以缩小发达国家和发展中国家在宫颈癌防治方面的差距。2008年，研发成功适宜发展中地区应用的宫颈癌筛查技术-careHPV，该技术主要采用磁珠法和杂交捕获的原理，能够检测14种高危型HPV，可以在普通实验室进行检测，其具有简单、快速、经济且准确性高的特点。这一研究成果以快速通道的方式发表 [21] ，并配有述评文章 [22] 。2018年7月13日，careHPV通过了WHO的预认证，有望让更多的非洲、东南亚地区的发展中国家、资源匮乏地区人群获益 [23] 。此外，我国科学家也在积极开展careHPV监测结果阳性女性转诊镜的最优低成本策略及其他适宜资源有限地区的宫颈癌筛查技术等相关研究 [15,24-26] 。

　　近年来，科学技术飞速发展，人工智能产品的应用越来越广泛宫颈癌临床试验，而人工智能产品在癌症防控领域的应用也成为了研究热点。国家新一代人工智能开放创新平台-腾讯觅影团队正在与我国宫颈癌防治研究团队合作研发人工智能电子镜辅助诊断系统，该系统可以智能识别病灶并且能够给出镜活检位置，辅助基层医务人员进行临床检查与诊断，从而缓解基层医疗单位在医疗技术及诊疗方面的短板问题。

　　科学研究的成果最终要能够转化为产品，在实践中得到应用，使人类受益。2004年，在国家原卫生部和中国癌症基金会领导下，基于前期研究成果制定了《中国宫颈癌筛查及早诊早治技术指南》，并用于实践。2005年2月2日，“国家宫颈癌早诊早治示范基地”分别落户于深圳市妇幼保健院（城市）和山西省襄垣县妇幼保健院（农村），积极探索适合我国国情的宫颈癌防治实践经验 [27] 。

　　2006—2008年，我国通过中央财政转移支付的形式在全国开展宫颈癌筛查与早诊早治试点工作，为后续宫颈癌筛查方案的选择和制定提供了重要的科学理论基础、适宜技术方法和宝贵示范经验 [28] 。2009年，原国家卫生和计划生育委员会和中华全国妇女联合会启动了针对全国农村妇女的宫颈癌检查项目 [29] ，这也是我国重大公共卫生服务项目。优先实行宫颈癌防治的公共卫生措施反映了政府与社会对于人民大众健康尤其是欠发达地区的重视，也折射一个国家与社会的文明与进步。至今，该项目已累计完成7 398.5万例妇女的宫颈癌检查和12余万例癌症及癌前病变的治疗，目前宫颈癌筛查的覆盖率已经达到54% [30-31] ，而且形成了政府主导、部门协作、专家支持、社会参与的宫颈癌防控模式，建立了从筛查、诊断到治疗、随访、康复的宫颈癌防控体系，对保障妇女健康和家庭幸福起到了积极的作用。经过不断的探索与积累，我国于2017年正式发布了《子宫颈癌综合防控指南》，以促进我国宫颈癌防控工作规范有序开展。

　　我国宫颈癌的防控已经取得显著成效，在全球其他地区上市的3种预防性HPV疫苗也均在我国获批上市，而且我国自主研发的预防性二价HPV疫苗也即将上市；现有多种宫颈癌筛查技术即将获得临床验证，为制定适用于不同经济条件地区的筛查方案提供科学证据；同时，我国在宫颈癌防控方面的经验将能够为其他发展中国家提供宝贵的经验和范本，提升国际影响力及辐射带动能力。此外，我国的宫颈癌防控也积极响应WHO发起的全球消除宫颈癌的号召，与WHO共建健康丝绸之路，让世界了解中国在全球消除宫颈癌行动中的努力与贡献。

　　尽管如此，我国的宫颈癌防控工作仍然任重而道远，将来仍然需要在宫颈癌及HPV流行趋势监测、预防性HPV疫苗接种率提高、筛查人群的覆盖率、人工智能产品在宫颈癌防治实践中的应用推广等几方面开展相关研究，构建全面系统的防控体系，尽快让人类科学进步的成果应用到癌症防治实践中去。

　　宫颈癌将由此可能成为人类通过注射疫苗、筛查和早诊早治来全面预防以致消除的第一个恶性肿瘤。

　　摘自：中华流行病学杂志,2020,41(6):809-812返回搜狐，查看更多