如何提高肿瘤免疫临床试验成功率？

　　Immuno-Oncology（IO，肿瘤免疫）制剂正在推动肿瘤治疗实现创纪录的增长。自进入市场以来的十年里宫颈癌临床试验，IO治疗改变了全球癌症患者的治疗方式。生物科技创新推动了转化科学、治疗平台和试验设计的进步，为IO管线注入了发展动力。可是，即使是非常有经验的生物制药管理，在IO相关临床研究也会遇到科学与运营方面的挑战。临床研究存在难以预料的风险，这会造成资源和时间的浪费、且无法确保安全性，申办方可以与在设计和执行IO相关临床试验方面（包括细胞和基因疗法）和有经验的CRO公司合作，以减少临床研究中的风险。本文将分享如何借助此类合作，为癌症患者成功地开发IO疗法。

　　癌症是一种隐匿的疾病。以往的靶向治疗，针对癌症细胞的方式是根据不同通路涉及基因突变作为靶点。可是，癌症会迅速演变对靶向治疗产生耐药，接着出现致命性复发。肿瘤免疫（IO）治疗可以解决这个难题，无论癌症细胞的基因变化如何，IO治疗能借助免疫系统的力量找到并消灭癌症细胞。

　　自第一个IO疗法在美国获得批准起，仅仅过去了十年。如今，IO制剂在很多情况下已经重新定义了全球癌症患者的治疗模式。2010年，FDA（美国食品和药品管理局）批准了首个自体细胞免疫IO疗法sipuleucel-T，用于治疗晚期激素抵抗性前列腺癌。FDA随后完成了具有里程碑意义的审批，于2011年批准了首个抗癌单克隆抗体（MAb）ipilimumab，并于2017年批准了首个CAR T细胞IO疗法tisagenlecleucel。现在，很多IO疗法已得到FDA批准，用于治疗多种类型的癌症患者，包括白血病、淋巴瘤、黑素瘤、膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、子宫内膜癌、食道癌、头颈癌、肝癌、肺癌和肾癌等。

　　IO治疗能够提高患者的治疗反应、治疗缓解和总生存期，这持续推动全球癌症IO市场的增长，到2031年预计营收将增至2617亿美元。这个领域已经吸引了超过1080亿美元的投资，其中25%发生在2020年以后，培育了全球将近1600家IO疗法初创公司。

　　这些投资促进了市场繁荣，推动全球IO管线种产品。其中包括多种IO技术，例如MAb（包括CTLA-4、PD-1/PD-L1和LAG-3等为靶点的检查点抑制剂）、细胞和基因疗法、细胞因子和趋化因子，以及癌症疫苗等。到2023年2月，有超过17500项注册的临床试验涉及IO产品，这些临床研究涉及：单用新的或现有IO疗法、联合其他IO疗法、联合传统治疗，均体现了IO治疗领域的开发非常活跃。

　　癌症生物学基础研究的进步加快了IO研发。细胞治疗候选产品超过2750种，这是全球IO肿瘤管线%。前沿细胞疗法采用嵌合抗原受体（CAR）T细胞和自然杀伤（NK）细胞平台。

　　2022年，CAR-T细胞治疗占管线%。NK细胞治疗增长了55%，管线种研究性细胞治疗，也经历了将近130%的快速增长，它们是采用树突细胞、干细胞和骨髓细胞等的免疫治疗。

　　2022年，有443项试验在探索细胞疗法。以往这些试验大部分重点关注血液肿瘤，主要针对B淋巴细胞抗原（CD19）和B细胞成熟抗原（BCMA）。然而在2022年，47.1%的新IO细胞治疗试验集中在实体瘤。这些试验的主要针对肿瘤相关抗原（TAA）或者人体表皮生长因子受体2（HER2）。

　　很多试验尝试验证CAR-T细胞与其他治疗的联合使用。针对血液肿瘤，在CAR-T细胞联合疗法中，加入小分子抑制肿瘤相关信号通路，也可加入调节剂，以缓解与IO疗法相关的两种急性毒性反应，包括免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）和细胞因子释放综合征（CRS）。针对实体瘤，CAR-T细胞疗法可与检查点抑制剂、细胞因子如何提高肿瘤免疫临床试验成功率？、溶瘤病毒、小分子或传统化疗联用。

　　因为制造自体细胞需要花费数周时间，所以目前研究人员正在探索异体供体来源的“现成”细胞疗法。2020至2021年期间，同种异体细胞治疗管线%，同一时期，自体细胞治疗管线%。同种异体细胞治疗可使更多的患者获益，尤其是缺少或无法制造合适T细胞的癌症患者。如果研究取得成功，同种异体细胞治疗不受个体限制，可以减少患者等待治疗的时间以及相关的细胞生产费用。

　　肿瘤临床试验的复杂性远高于其他疾病；肿瘤临床试验需要更多的临床终点、入组标准、入组规模、研究中心和参试地区。对于IO治疗临床试验来说，需要招募多样化的患者人群，进一步增加研究复杂性。

　　一些小型生物科技公司或新兴的生物制药公司可能需要寻求IO疗法专业能力支持来应对这些挑战。例如，在首次人体试验或首创IO疗法试验中，如何借助经筛选受试者的长期随访数据和改进制造工艺的数据，提高反应耐久性。

　　CRO可以提供补充性的临床研发人员和基础设施，使申办方从中获益。此类合作伙伴的人员应具备全面的IO知识和经验，包括设计、执行和评估的各个方面，覆盖从药品注册前到注册后的全过程，为产品的早期研究提供帮助，并在整个临床研发生命周期期间提供支持。

　　具有特定专业能力的CRO可以帮助申办方管理在IO研究中面临的五项重要挑战。

　　监管机构的评判标准、以及针对研究中心地理区域的专业化管理计划，可能会影响试验方案的制定和审批。

　　例如，FDA为细胞治疗提供了多种指南，涉及化学、制造和控制（CMC）、药理学和毒理学、以及临床研究设计等方面，用来帮助申办方制定计划。另外，申办方还应通过FDA的Optimus项目，在开始进行早期IO疗法试验之前，积极主动地进行剂量探寻和优化，并解决安全性问题，如果出现毒性反应，会妨碍疗效评估，并影响患者的生活质量。CRO可以帮助申办方为相关会议做好准备，这将有助于申办方确定策略，利用非临床和临床数据，高效地评估用于注册试验的可耐受、安全的剂量。

　　CRO还可以帮助申办方了解当地监管机构审查委员会、机构生物安全委员会和独立伦理委员会（IRB/IBC/IEC）审批流程的具体细节，发现“症结”所在。申办方可以早做准备，在试验设计和提交材料中提前处理好这些问题，以减少研究推期的风险。

　　很多多中心试验采用统一独立的中心审查委员会。不过，对于细胞疗法试验中不同的作用机理、疗效评估和安全概况，可能需要额外的审查。聘请与不同中心的相关部门、工作人员和审查委员会打过交道的CRO，可以帮助申办方高效地进行准备工作，提高时间和资源的利用效率。

　　因为研究中的IO疗法源自于重组核酸分子，所以它们通常需要IBC委员会的安全审批。IBC的问题会非常技术性，例如：“载体是如何构建的？”或者“载体通过哪些细胞系进行传代？”因为在研究者的说明册中通常没有此类信息，所以我们建议为负责每个中心的IBC准备一份技术文件，并聘请临床前科学家或转化科学家在审查期间回答问题。另外，我们还建议，向IRB/IEC提交一份更详尽版的患者安全监测计划。

　　根据由数据分析得到的信息选择研究中心，有助于识别出最有可能实现患者入组目标的中心，避免浪费时间和资源。采用真实世界数据和预测模型，来识别符合试验设计方案和患者多样化目标的中心，并对中心进行优先排序宫颈癌临床试验。

　　掌握相关的方法技术，能够进行方案规定的治疗，例如淋巴细胞清除化学疗法，和开展个性化的治疗。

　　需要付出额外的努力，以确保团队了解它们的工作经验与方案的具体要求有何差异，然后调整操作方法，与方案要求保持一致。CRO能够针对具体的研究，建立专门的培训平台，帮助研究中心了解患者、样本和疗法、规程和物流，并了解研究方案和治疗标准之间的差异。

　　IO试验的数据管理会涉及高频的现场监查，目的是保持患者采样和给药的一致性，这会产生较大规模的病历数据。为了保持数据的准确性和质量，在监查工作中，应加入协同增效的定制化解决方案，例如中心化监查、远程监查和定向监查，为现场监查提供辅助。CRO和研究中心之间必须进行透明的沟通交流，这样才能明确地就数据录入标准达成一致。

　　IO治疗试验经常会招募罕见病、儿科和晚期疾病患者；需根据经生物标志物定义的患者免疫状况、癌症的基因组成、以及人口统计学，来匹配临床上不同年龄、性别、种族和民族的相关人群。

　　需识别最佳的生物标志物（无论是经过验证的、还是新发现的），并识别对应的伴随诊断，这与入排标准和治疗终点标准的制定关系密切。应对这项挑战时，会涉及到应采取何种策略，对患者的肿瘤抗原、新抗原和肿瘤微环境进行量化和定性，以便筛选候选患者和监测应答情况。

　　目前在临床治疗中，生物标志物和基因诊断的使用明显增加，使得治疗数据和人口统计学数据更加丰富，因此可以更容易地获得预筛选患者的数据。凭借由数据推动的患者招募，可以识别出更合适的研究中心，锁定患者群体，增加每个中心招募患者数目，从而提高研究效率、数据一致性、患者入组速率。

　　在北美和西欧，多年来IO治疗已经成为治疗标准，因此招募未接受过IO治疗的患者需求已扩展到东欧、拉美和亚太等地区。CRO在这些地区和国家拥有本地经验，申办方可以从中获益，确保挑选出最理想的研究中心，并招募到最合适的患者。