群康临床试验招募国际前沿·2022ASCO 一线 bintrafusp alfa 联合其他抗肿瘤治疗局部晚期或晚期宫临床试验招募颈癌患者的一期2022年12月13日

　　群康临床试验招募国际前沿·2022ASCO 一线 bintrafusp alfa 联合其他抗肿瘤治疗局部晚期或晚期宫临床试验招募颈癌患者的一期临床试验2022年12月13日国际前沿·2022ASCO 一线 bintrafusp alfa 联合其他抗肿瘤治疗局部晚期或晚期宫颈癌患者的一期临床试验

　　在P/R/M或LA宫颈癌患者中，一线bintrafusp alfa联合化疗±贝伐单抗或放化疗未观察到新的不良反应。

　　在FDA最近批准派姆单抗与化疗±贝伐单抗联合使用之前，针对持续性、复发性、转移性(P/R/M)或局部晚期(LA)宫颈癌患者的潜在生物学问题的治疗方案有限。持续的HPV感染与99%的宫颈癌有关，并与TGF-β的上调有关。bintrafusp alfa 是一种创新的双功能融合蛋白，由针对PD-L1的人IgG1单克隆抗体组成，融合至TGFβ受体II(TGF-βRII)的胞外域，以充当TGFβ“陷阱”，在复发或转移性宫颈癌患者中显示出有希望的临床有效性和可控的安全性。我们报告了一项一期临床试验的数据，该试验评估了一线bintrafusp alfa联合化疗±贝伐单抗治疗P/R/M宫颈癌患者或bintrafusp alfa联合放化疗治疗LA宫颈癌患者的安全性。

　　既往未接受过全身治疗的P/R/M 宫颈癌患者接受了bintrafusp alfa 2400 mg Q3W联合顺铂/卡铂和紫杉醇化疗，联合（队列 1A）或不联合（队列 1B）贝伐单抗治疗。局部晚期宫颈癌的患者接受bintrafusp alfa 2400 mg Q3W，同时行放疗以及每周一次的顺铂化疗，随后用bintrafusp alfa维持治疗（队列 2）。对患者进行治疗直至疾病进展、死亡、不可接受的毒性或退出。主要终点是在P/R/M或LA宫颈癌患者中联合使用bintrafusp alfa的安全性和耐受性。

　　截至2021年 11月25日，队列1A中的8名患者、队列1B中的9名患者和队列2中的8名患者分别接受了bintrafusp alfa中位数为 11.6、10.0 和 5.6 个周期的治疗。在进行此分析时，25例患者中有11例仍在使用 bintrafusp alfa 治疗。队列1A、1B和2中分别有75.0%、100.0%和75.0%的患者发生了各个级别 的bintrafusp alfa相关不良事件 (AE)。最常见的≥3级AE是队列1A中的贫血和血尿（各25.0%）和队列1B中的阴道出血（22.2%）。队列1B中有1例患者出现4级贫血和阴道出血。没有发生与治疗相关的死亡。在队列1A、1B和2中，不良事件分别导致 37.5%、33.3% 和12.5% 的患者永久停用bintrafusp alfa。最常见的各级不良反应是阴道出血(22.2%)。

　　在P/R/M或LA宫颈癌患者中，一线bintrafusp alfa联合化疗±贝伐单抗或放化疗未观察到新的不良反应。

　　宫颈癌是排名第四的女性恶性肿瘤，经手术及放化疗联合治疗后，5年生存率可达75%-85%，由于治疗方法有限以及耐药等，一旦出现复发或转移，生存率将大大降低，5年生存率仅有17%。

　　根据2021年KEYNOTE-826研究结果发现，对于PD-L1阳性的复发或转移的宫颈癌患者，一线使用派姆单抗联合化疗±贝伐单抗，对比不联合使用派姆单抗，患者死亡风险降低了36%，同时显著延长了OS以及PFS宫颈癌临床试验。因此FDA批准了派姆单抗与化疗±贝伐单抗联合使用。指南也推荐针对持续性、复发性、转移性(P/R/M)或局部晚期(LA)宫颈癌患者以生物标志物为指导的全身治疗。

　　高危HPV病毒的长期持续感染是宫颈癌发生的最主要病因。研究表明，HPV可以上调宫颈癌细胞表面的PD-L1表达水平，此为PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂治疗宫颈癌提供了依据。转化生长因子β(TGF-β)是一种通过对先天免疫系统和适应性免疫系统的影响，促进肿瘤免疫逃避和肿瘤进展的细胞因子。TGF-β可减弱PD-L1抑制剂治疗疗效甚至导致耐药性。研究表明TGF-β1的表达与HPV相关宫颈癌的形成相关，宫颈癌患者的TGF-β水平明显升高。

　　临床实验

　　随着PD-1及PD-L1抑制剂的发展,第二代联合免疫抑制剂应运而生。bintrafusp alfa（M7824）是一种创新的双功能融合蛋白，可在拮抗PD-L1通路的同时捕获TGF-β,有效增强免疫应答,减少免疫逃逸及耐药性的发生。对于bintrafusp alfa在P/R/M或LA宫颈癌患者中联合使用的安全性，这项一期临床试验结果表明阴道出血为最常见的不良反应，整个治疗过程中未出现不良反应相关的死亡，并且bintrafusp alfa联合其他抗肿瘤治疗并未出现新的其他不良反应。bintrafusp alfa作为第二代联合免疫抑制剂，不但可增加P/R/M或LA宫颈癌的疗效，同时有较好的安全性。