卵巢癌的临床研进展ppt

　　卵巢癌的筛查手段 CA125的阳性预测值仅有10%－35%。由于其特异性还不理想，不能作为卵巢癌的筛查方法 TVS用于筛查亚临床期的卵巢癌，其敏感性明显高于CA125，TVS的阳性预测值是可以接受的，但值得重视的是它的特异性 由于CA125和TVS都存在一定的假阳性率，阻碍了它们单独用于普通人群的筛查。寻找新的特异性和敏感性均较高的肿瘤标记物，或者多种筛查方法的结合，会有较高的临床意义。 筛查的目标人群 乳腺癌或卵巢癌家族中的成员 BRCA1或BRCA2基因突变携带者。BRCA1或BRCA2胚系突变者一生中卵巢癌发病机率13%－20%（一般妇女1.4%－1.7%） 只有乳腺癌家族史，但乳腺癌发病较早的妇女。 对于以上高危妇女，目前的观点是推荐应用血清CA125和TVS进行筛查。 卵巢癌筛查新技术—— 血清蛋白质组学(proteome) 蛋白质组 (proteome)是由澳大利亚学者Wilkins于1994年首次提出的一个术语，指一个细胞或一个组织的基因组所表达的全部蛋白质 卵巢癌筛查新技术—— 血清蛋白质组学(proteome) 肿瘤蛋白质组学包括两个研究范畴：表达蛋白质组学和功能蛋白质组学。表达蛋白质组学的研究目的是寻找特定的组织、体液或血清中差异表达的蛋白质，从而确立特异性肿瘤标志物，为肿瘤的早期诊断和治疗监测提供理论依据。 全面分期手术 近年来，特别强调全面分期手术（comprehensive staging laparotomy）在早期上皮性卵巢癌治疗中的价值。未经此种手术分期，一些肉眼所见的所谓“早期”卵巢癌约1/5实际上却是晚期卵巢癌。全面系统清除腹膜后淋巴结是全面分期手术的重要内容。将真正的Ⅰ期卵巢癌根据全面探查再分为高危、低危，对选择辅助治疗措施十分重要。 二次探查术 二次探查手术的目的在于了解盆腹腔有无复发癌灶，作为进一步监测和治疗的依据。对于二次探查手术的临床价值，目前存在争议，一般主张仅用于临床试验 对于Ⅰ期上皮性肿瘤、交界性肿瘤、生殖细胞肿瘤和性索间质肿瘤，不主张行二次探查手术；对于晚期上皮性卵巢癌，即使二次探查手术阴性的患者仍有50%复发率。 晚期上皮性卵巢癌诱导 化疗方案的变迁 铂类为基础的化疗方案优于非铂类方案 铂类联合方案优于铂类单药方案 卡铂与顺铂相比疗效无统计学差异? 晚期上皮性卵巢癌诱导 化疗方案的变迁 目前正在进行 GOG182号方案（欧洲ICON5）：比较脂质体阿霉素、吉西他宾、拓扑替康分别加入到紫杉醇卡铂标准方案中形成二联序贯或三联方案的价值 预计2004年入组结束，2005-2006年公布结果 腹腔化疗 ? 目前，腹腔化疗用于卵巢癌的治疗，原则上用于： 种植在腹腔脏器表面或腹膜表面的微小病灶 全身化疗失败、耐药或复发的患者 控制恶性腹水生长 二次探查手术阳性患者 腹腔化疗 Alberts等1996年首次报道了腹腔化疗的随机对照III期临床试验资料。 研究对象为晚期卵巢癌肿瘤减灭术后残余癌灶达到理想程度者。 研究结果显示顺铂腹腔化疗比静脉化疗明显提高生存率和减轻毒性反应。 腹腔化疗 Markman等报道GOG,SWOG, ECOG联合研究结果： 研究组先用较大剂量的卡铂静脉用药（AUC9）两个疗程，再给予顺铂腹腔化疗和紫杉醇静脉化疗，对照组给予标准的顺铂加紫杉醇静脉化疗 结果显示前者明显延长无进展生存期 腹腔化疗 Amstrong等报道GOG 172号方案研究结果 研究组应用顺铂，紫杉醇腹腔用药联合紫杉醇静脉用药，对照组给予标准的顺铂加紫杉醇静脉化疗 结果显示研究组虽然毒性反应率高但明显改善无进展生存期，总生存率结果尚待观察。 腹腔化疗 上述3项随机对照研究结果支持对肿瘤细胞减灭术达到理想程度者应用腹腔化疗。 巩固治疗（consolidation therapy） 维持治疗（maintenance therapy） 对标准治疗(肿瘤细胞减灭术+以铂类为基础的诱导化疗)后达到完全缓解的患者所进行的强化治疗。 目的：加强初治效果，延缓复发，提高长期生存率。 巩固治疗方法 1. 化学治疗 2. 放射治疗或同位素治疗 3. 生物治疗 化学治疗 当前标准诱导化疗(Induction chemotherapy): 铂类+紫杉醇联合化疗，6个疗程。 以往的3个随机对照临床试验（RCT)表明： 卵巢癌化疗疗程数 6 并不提高疗效 Thomas B , Gynecol Oncol 45:284-289(1992) Bertelsen K, Gynecol Oncol 49:30-36(1993) Lambert HE,Ann Oncol 8:327-333(1997) 化学治疗 上述结论来源于非含紫杉类化疗方案 含紫杉类化疗方案的理想疗程数是否不同于非含紫杉类化疗方案？ 根据一级细胞动力学规律，在6个疗程基础上再行巩固化疗有其理论依据 探索巩固化疗的临床价值有其合理性 腹腔化疗 Topuz(2004) ,Ignace(2004) ,Tournigand(2003), Barakat(1998)等报道： 应用 CDDP IP巩固化疗可延长无瘤生存时间( DFS)。 Topuz E, Gynecol Oncol 92 , 147-151 (2004） Ignace B, Annual Meeting on Women’s Cancer (2004） Tournigand C, Gynecol Oncol 91,341-5(2003) Barakat RR, Gynecol Oncol 69,17-22(1998) 腹腔化疗 虽然已有3项大样本RCT证明了IP化疗在一线诱导化疗中对微小残余病灶患者的益处。 但是，上述IP巩固化疗均为小样本非RCT，当前急需设计良好的RCT以验证其真正临床价值 Albert D, N Engl J Med 335:1950-1955(1996) Markman M, J Clin Oncol 19:1001-1007(2001) Armstrong D, ASCO A 803(2002) 全身化疗 Alberts(2004)报道一项SOGⅡ期临床试验长期随访结果： 口服六甲嘧胺(260mg/m2 /天× 14天） 入组112例，可评价97例 中位PFS 28 个月 中位OS：手术非理想组39个月，理想组尚未达到 随访中位时间6.2年卵巢癌临床试验，无治疗相关性副作用 Alberts DS,Int J Gynecol Oncol 14,224-8(2004) 全身化疗 Markman(2003)报道一项WOG、GOG巩固化疗RCT研究： 入组277例CR患者(紫杉醇卡铂方案标准化疗后) 紫杉醇单剂(175mg/m2— 135mg/m2 )巩固化疗 2001年10月入组结束，可评价222例 中位PFS：12疗程组显著长于3疗程组(28 vs 21 月)(P=0.0023)，降低复发风险50% 中位总生存期(OS)：尚未到达，目前两组无差异 重度周围神经毒性：12疗程组高于3疗程组(5% vs 1%) 本研究对6个疗程的诱导化疗提出挑战 Markman M,J Clin Oncol 21,2460-2465(2003) 存在的问题： 1. 本研究主要终点为PFS，但PFS延长并不一定意味着OS延长。 2.由于研究结果的非盲性，组间交叉影响OS评估。 3.本研究结果为不能耐受的175mg/m2和可以耐受的135mg/m2相加的结果。 4.本研究的周围神经毒性可能低估。 5. 本研究缺乏生活质量评估，PFS延长可能以严重的生活质量降低为其代价。 因此，目前本研究方案尚不能成为临床常规治疗。但应让患者知情本研究结果、毒性反应、治疗时间等利弊，由患者自己决定。 Pignata (2003) 报道一项意大利MITO-1 应用拓普替康单剂巩固化疗RCT研究 273例CR患者(卡铂和紫杉醇诱导化疗后)随机入组 拓普替康(1.5mg/ m2,d1-5 × 4疗程） 治疗组(137例)与对照组(136例)中位PFS无差异 （20.2 vs 21.1月,P=0.5） 中位OS尚未到达，目前无差异（P=0.73） 最终无差异已成定局。 Pignata S,ASCO A 1791(2003) Pfisterer(2003)报道一项法国、德国AGO GINECO的大规模RCT 1999-2002年入院注册时将1063例随机入组进行诱导化疗和巩固治疗 主要研究终点：OS 方案：卡铂+紫杉醇 6疗程 拓普替康1.25mg/ m2 ,d1-5 × 4疗程 治疗效果： PFS两组无差异（两组均为17个月） OS 虽然尚未达到，但两组目前无差异 Pfisterer J,ASCO A 1793(2003) Vasey PA,ASCO (2003) 上述欧洲的两个大样本RCT结果均不支持拓扑替康巩固化疗。 全身化疗 目前国际上还有两项多中心巩固化疗RCT正在进行中： （一）表阿霉素全身巩固化疗 入组163例二探病理学CR患者,研究组81例,对照组82例 表阿霉素(120 mg/m2 / 3周)× 4个疗程 目前两组生存时间尚未出现统计学差异 Scarfone G,ASCO A 812, 2002 （二）紫杉醇周疗： 紫杉醇 60 mg/ m2 /周×21 初步分析显示毒性可以耐受 DFS和OS尚未有结果 Pecorelli S, Int J Gynecol Oncol 13 suppl 2:208-11(2003) 放射治疗 卵巢癌复发局限于盆腹腔，采用局部照射有其合理性 巩固性放疗以全腹部照射和腹腔P32灌注最为常用 全腹放射治疗 以往的一些研究表明，全腹放射治疗作为巩固治疗手段，毒副作用重，且不能延长DFS和OS。 Shelly W,Obstet Gynecol 71:327-332(1988) Lawton F,Clin Oncol(R Coll Radiol）2:4-9(1990) MacGibbon A,Gynecol Oncol 75:62-7(1999) Favalli G,Int J Gynecol Cancer,12(Suppl):517(2002) 全腹放射治疗 Sorbe(2003)报道一项巩固治疗RCT： 172例CR患者随机分为三组 在病理学CR患者中： 全腹照射组5年DFS明显高于化疗组和未治疗对照组(56% vs 36% vs 35%) 全腹照射组5年OS最高(69% vs 57% vs 65%) 在微病灶残存患者中： 全腹照射组与化疗组OS无差异 治疗相关性副作用全腹照射组最多，晚期肠道重症反应占10% Sorbe B,Int J Gynecol Cancer,13:278-86(2003) 由此可见，全腹放射治疗在卵巢癌巩固治疗中的价值尚难确定！ 以往曾有报道： P32腹腔灌注作为巩固治疗可改善卵巢癌患者的预后 Varia M,Cancer 61:919-27(1998) Spanos WJ Jr,Gynecol Oncol 54:35-9(1994) Varia(2003)报道一项GOG的RCT研究： 202例二探阴性患者随机入组 P32 IP 15 mCi 治疗组(104例)与对照组(98例)比较: 5年DFS率无差异(42% vs 36%,P=0.27) OS无差异(P=0.19) 结论： P32腹腔灌注不能降低复发风险及提高长期生存率。 Varia MA,J Clin Oncol 21:2849-55(2003) 生物治疗 当前，卵巢癌抗原单克隆抗体疫苗治疗卵巢癌引人瞩目 针对CA125抗原的单抗疫苗OvaRex(Mab-B43.13;oregovomab)已用于卵巢癌的巩固治疗 Ehlen(2002)报道一项OvaRex双盲RCT： 345例CR患者随机入组 治疗组中55%产生Ab2或HAMA 其中，阳性患者比阴性患者无瘤生存期延长1倍以上 Ehlen TG,ASCO A 31(2002) Berek(2003 ,2004)报道一项Ⅱ期 RCT ： 67例CR患者入组 治疗组DFS比安慰剂对照组延长(24 vs 10.8个月) 无明显毒性反应，两组生活质量无差异 目前，一项Ⅲ 期临床试验正在美国50多个医疗中心进行，以进一步验证其作为巩固治疗的价值 Berek J S ASCO A 660(2003) Berek J S Annual Meeting on Woman’s Cancer Program 4 (2004) 德国波恩大学的抗独特型抗体ACA125在治疗复发性卵巢癌中已显示重要价值 我国北京大学人民医院研发的卵巢癌抗独特型抗体也已进入中试 目前，化学治疗和放射治疗用于卵巢癌的常规临床巩固治疗尚缺乏有力的循证医学依据 即使有研究显示巩固化疗或放疗可使DFS延长，但尚缺乏OS延长证据，且以增加毒副反应降低生活质量为其代价 生物治疗，特别是抗体疫苗治疗有望成为临床实用的理想巩固治疗策略 卵巢交界性肿瘤 1929年 Taylor 首此提出，1970年FIGO及WHO把生物学行为独特、介于良性与恶性之间的卵巢上皮性肿瘤归类为交界性肿瘤。 组织学诊断标准： ①核异型性； ②无间质浸润 预后：较好，早期 （Ⅰ期）5年生存率 95%， Ш期 70% 晚期交界性肿瘤复发时可发展为低分化癌 卵巢交界性肿瘤的治疗 －手术治疗 早期手术治疗： 已生育者：经腹全子宫切除加双侧附件切除 要求生育者：单侧附件切除，对侧卵巢剖视 晚期手术治疗：肿瘤细胞减灭术 卵巢交界性肿瘤的治疗 －化学治疗 Ι期不需要化学治疗 晚期化疗与否有争议 对于交界性肿瘤强调规范的手术病理分期和保留生育功能 复发性卵巢癌 广义的复发性卵巢癌包括复发和未控两种情形 美国GOG将复发定义为：初次采用铂类为基础的化疗并已获得临床缓解，停药超过6个月才出现复发病灶。 未控是指治疗缓解后半年内再次出现肿瘤或肿瘤未达缓解持续存在。 复发性卵巢癌 通常，将广义的ROC分为以下4种情况： 化疗敏感型：对一线以铂类为基础的化疗有明确反应，且已达到临床缓解，停用化疗后6个月以上病灶复发 化疗耐药性：对一线化疗有反应，但在化疗结束后6个月内证实复发 顽固型或持续型：对一线化疗有效，但患者体内仍残存肿瘤病灶 难治型：对化疗未产生最小的有效反应，包括一线化疗期间疾病稳定或进展者，此类患者对二线化疗有效率最低 复发性卵巢癌 肿瘤复发临床表现： 1、不明原因肠梗阻症状 2、出现胸腹水 3卵巢癌临床试验、查体发现肿块 4、影像学检查发现肿块 5、肿瘤标记物升高 复发性卵巢癌诊断 盆腔检查，血清CA125，超声，CT,MRI,PET。 CA125持续升高，特别是大于100U/ml,应认为卵巢癌复发。 B超、CT 、MRI很难发现小于2cm的病灶。 二次探查术不能作为常规的复发诊断手段，仅用于临床试验 PET（正电子发射体层显像技术）诊断复发引人瞩目，敏感性特异性高，较传统影像方法发现卵巢癌复发早6个月 复发性卵巢癌治疗敏感性预测 诱导化疗的反应性、卵巢癌诱导化疗停止至复发的间隔（TFI）是判断复发后治疗有效性的重要指标。复发时间在停止诱导化疗12个月以上者对治疗敏感。间隔2年以上复发者，50%对化疗有效；时间间隔越长，治疗出现缓解的机会越大，复发后中位生存时间是12到24个月。 复发性卵巢癌治疗原则 对卵巢癌患者而言 ，一旦复发，治疗目的就由治愈转为姑息性治疗，ROC几乎难以治愈。 复发性卵巢癌治疗目标 治疗的主要目标是减轻肿瘤所引起的症状，有肠梗阻者解除肠梗阻；减少治疗的副作用；延长生存期；改善生活质量。 复发性卵巢癌治疗时机 有或无CA125升高，出现复发症状，有临床或者影像学证据； 无复发症状，有CA125水平升高，有临床或影像学证据； 有复发症状，CA125水平升高，但无临床或影像学证据。单纯CA125升高不是复发性卵巢癌干预治疗的指标。 复发性卵巢癌的治疗 －二次肿瘤细胞减灭术 对生殖细胞肿瘤、性索间质肿瘤以及交界性肿瘤有明确的改善预后的治疗意义，但对于上皮性肿瘤的治疗价值目前存有争议。 复发性卵巢癌的治疗 －二次肿瘤细胞减灭术 二次肿瘤细胞减灭术适用于： ①患者一般条件好； ②TFI大于12个月； ③无难治性腹水； ④复发病灶局限于腹腔，特别是单个孤立性病灶； ⑤预计能够达到理想减瘤术者。 肿瘤侵犯重要器官，如肝实质及肝门部多个转移，肠系膜根部转移，肾静脉旁或膈下大片病灶手术难以切净者，手术弊大于利，手术范围应适可而止，以免引起严重并发症，甚至死亡。 二次减瘤术能否使患者真正获利，主要是正确选择，根据患者不同情况采用适当的手术方式与手术范围。 复发性卵巢癌的治疗 －二线化疗 二线%,疗效有限且维持时间短，一般进行2个疗程后即应进行疗效评价，目前仍未确定最佳化疗方案。 复发性卵巢癌的治疗 －二线化疗 对于复发性卵巢癌患者，多数需要接受二线化疗，化疗方案的选择主要取决于复发的性质。 耐药性、顽固性、难治性卵巢癌患者，鼓励其进行新药临床试验或者接受他莫西芬或非铂类制剂单药化疗 化疗敏感性卵巢癌患者推荐接受以卡铂或卡铂+紫杉醇为基础的化疗方案 复发性卵巢癌的治疗 －二线化疗 Ozols从循证医学角度出发，认为复发性卵巢癌的治疗应着重考虑药物毒性反应及生活质量问题，仍推荐单剂卡铂治疗复发性卵巢癌患者。 2003年ASCO年会上，Ledermann公布欧洲一项大型RCT初步结果：对于敏感性ROC，紫杉醇加铂类联合化疗较单剂铂类总有效率和患者生存时间有明显改善。这是国际上首次提供证据表明联合化疗治疗敏感性ROC患者疗效优于单剂铂类化疗，此前推荐单剂铂类治疗ROC的观点可能将被否定。 新型二线）多西紫杉醇，泰素帝 （3）吉西他宾 （4）脂质体阿霉素 （5）口服足叶乙甙 （6）奥沙利铂 （7）长春瑞宾 复发性卵巢癌的治疗 －生物治疗 抗独特型抗体ACA125 1993年德国波恩大学Wagner U 等人应用131I标记OC125(Fab‘)放免显像，患者诱导产生抗独特型抗体，与同期对照组相比生存期明显延长。 1995年首次制备模拟人卵巢癌相关抗原CA125的抗独特型抗体，命名为ACA125 复发性卵巢癌的治疗 －生物治疗 2001年公布ACA125治疗42例复发性卵巢癌患者I/II 期临床试验结果： 27/42 64.2% （HAMA） 28/42 64.7%(Ab3) 免疫反应阳性组生存期明显超过阴性组： （19.9±13.1vs5.3 ± 4.3个月,P0.001） Clin Cancer Res. 7(5) 1154-62 (2001) 复发性卵巢癌的治疗 －生物治疗 抗CA125抗体OvaRex 90年代初期美国AltaRex公司研发抗CA125抗体OvaRex(B43.13). 应用锝标记的99m OvaRex对60例复发性卵巢癌免疫显像，与247例同期对照比较：中位生存时间延长近一倍(59vs30个月,P0.001)；5年生存率提高（40.7%vs11.4%）；生存时间与HAMA 、Ab2、抗CA125抗体(Ab3)、 T细胞免疫有关，目前3项OvaRex治疗复发性卵巢癌前瞻性研究，涉及100多例患者，显示延长患者生存期。 复发性卵巢癌的治疗 －生物治疗 北京大学人民医院90年代初期制备了模拟人卵巢癌相关抗原OC166-9的抗独特型抗体6B11.后来相继制备了6B11单链抗体（ 6B11 scFv）、 融合蛋白抗体（6B11GM）、人源化抗独特性微抗体（ 6B11 VLVHhc），同时在体内外验证了上述抗体的免疫学效应， 目前已进入临床前研究和中期试制开发阶段。 复发性卵巢癌的治疗 总之，复发性卵巢癌尚无标准治疗方案，实际工作中可根据患者情况采取一种或多种治疗方法。然而，无论进行何种治疗，首先应明确复发性卵巢癌的治疗目的是姑息性治疗而非治愈，需以循证医学为准则，综合考虑治疗效果、毒性反应、患者生活质量及治疗花费等问题，选择合适的治疗方案！ ? 妊娠期卵巢恶性肿瘤 妊娠期卵巢肿瘤绝大多数为良性，最常见的为皮样囊肿和囊腺瘤。妊娠早期发现的单侧、单房、活动、直径小于5cm的肿瘤多数为非赘生性。90％以上可自行消失。妊娠期卵巢恶性肿瘤的发病率为1/15 000~1/32 000次妊娠。妊娠期卵巢恶性肿瘤的诊断与处理，既要考虑肿瘤预后，又要兼顾妊娠。 妊娠期卵巢恶性肿瘤特点 妊娠期卵巢恶性肿瘤中，早期恶性肿瘤多见，原因是产前进行了超声检查，提高了捡出率。 妊娠期卵巢恶性肿瘤组织病理学类型与育龄期非妊娠妇女相似，主要为生殖细胞肿瘤；妊娠期最为常见的卵巢性索间质肿瘤仍是颗粒细胞瘤；上皮性肿瘤在育龄期相对较为少见。 妊娠期卵巢恶性肿瘤生长更为迅速，更易发生浸润和转移，可能是妊娠期盆腔充血，血液供应丰富所致。但肿瘤的生物学行为仍与非妊娠育龄妇女相似 妊娠期卵巢恶性肿瘤特点 卵巢肿瘤标记物对妊娠期卵巢恶性肿瘤检测仍有价值，可辅助鉴别是否合并肿瘤或术后检测继续妊娠的病情变化。针对生殖细胞肿瘤的标记物，如甲胎蛋白（AFP）等应用价值较大，AFP过高应考虑胎儿神经管缺陷，胚胎性癌和内胚窦瘤。正常妊娠早期CA125可升高值1250 kU/L，妊娠中晚期转为正常。目前还没有应用CA125作为辅助诊断妊娠期上皮性卵巢肿瘤的报道。 妊娠期卵巢恶性肿瘤治疗 －手术治疗 手术时机：妊娠期卵巢包块手术多选在妊娠中期进行（16－18周），原因有二： （1）、中期妊娠已经不再依赖于黄体 （2）、妊娠早期发现的非赘生性包块妊娠中期多自行消失。妊娠24周后手术增加早产风险。 对于高度怀疑为恶性肿瘤的患者，应立即手术明确诊断。 妊娠期卵巢恶性肿瘤治疗 －手术治疗 上皮界瘤或上皮癌Ⅰa G1应行单侧附件切除和全面分期手术，晚期上皮癌应行肿瘤细胞减灭术 生殖细胞肿瘤无论期别如何只要对侧卵巢和子宫未受侵犯均应保留生育功能。无性细胞瘤应探查对侧卵巢，其余者不常规活检或碶形切除卵巢组织 性索间质肿瘤手术原则同上皮癌，年轻Ⅰ期患者可行单侧附件切除 妊娠期卵巢恶性肿瘤治疗 －化学治疗 除上皮癌Ⅰ期均应行化学治疗，交界性上皮癌不化疗 对大多数生殖细胞肿瘤尽早正规、足量化疗，但对无性细胞瘤Ⅰa及未成熟畸胎瘤Ⅰ、G1可暂不化疗 性索间质肿瘤分化差者、有异源成分者、有转移者应行化疗 妊娠期卵巢恶性肿瘤治疗 －化学治疗 化疗对妊娠影响： 妊娠早期化疗可致胎儿畸形，故应终止妊娠后化疗。 妊娠中晚期可尝试化疗，有些报道化疗后可分娩正常新生儿。 同位素腹腔灌注治疗 同位素腹腔灌注治疗 生物治疗 生物治疗 生物治疗 复发性卵巢癌的治疗 －二次肿瘤细胞减灭术 晚期上皮性卵巢癌诱导 化疗方案的变迁 PAC方案（80年代） 顺铂(cisplatin ） 50mg/m2 阿霉素(doxorubicin ) 50mg/m2 环磷酰胺(cylophophamide) 500mg/m2 PC方案（80年代） 顺铂(cisplatin ） 50 or 75mg/m2 环磷酰胺(cylophophamide) 750~1000mg/m2 晚期上皮性卵巢癌诱导 化疗方案的变迁 PT方案（90年代） 顺铂(cisplatin) 50 or 75mg/m2 紫杉醇（paclitaxel ) 135 or 175mg/m2 晚期上皮性卵巢癌诱导 化疗方案的变迁 CP方案（2000） 卡铂(carboplatin ） AUC 5 or 6 紫杉醇(paclitaxel) 135 or 175mg/m2 晚期上皮性卵巢癌诱导 化疗方案的变迁 CD方案（2002） 卡铂(carboplatin ） AUC 5 or 6 多西紫杉醇（doxotaxel ) 75mg/m2 晚期上皮性卵巢癌诱导 化疗方案的变迁 Vasey(2002)报道了SCOTROC所进行的CP与CD的随机对照研究结果 平均疾病缓解时间: 15.1 vs 15.4个月 2年生存率: 65.4% vs 69.8% CD组毒副作用轻于CP组,生活质量优于CP组，且多西紫杉醇可因1h内快速滴注的特点，适用于门诊化疗。 P＞0.05 晚期上皮性卵巢癌诱导 化疗方案的变迁 全身化疗 全身化疗 全身化疗 全身化疗 全腹放射治疗 * * 卵巢癌临床研究进展 山东大学齐鲁医院 孔北华 在美国，卵巢癌发病率占女性生殖器官恶性肿瘤的第二位，死亡率位居生殖器官恶性肿瘤之首。根据美国癌症协会（the American Cancer Society）推计，2004年美国卵巢癌新发病例25 580例，死亡16 090例。妇女一生的卵巢癌发病几率为1/70(1.4%).卵巢癌患者确诊时约2/3已届晚期，晚期卵巢癌经标准治疗后（肿瘤细胞减灭术及铂类为基础的联合化疗）虽有2/3可以达到临床完全缓解（CCR），但其中2/3患者5年内还要复发。一旦复发，难以治愈。战胜卵巢癌是妇科肿瘤医师当前面临的最大挑战。 卵巢癌的预防 策略 预防性卵巢切除 口服避孕药 输卵管结扎 口服阿斯匹林 预防性卵巢切除 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center 的Barakat 报道，预防性卵巢切除180例(卵巢癌家族史的高危患者) 3例卵巢隐性癌（卵巢癌2例，输卵管癌1例） 3例来自乳腺的卵巢转移癌 平均随访18个月，1例术后17个月发生原发性腹膜癌 （Gynecol Onco,2002;84:284) 预防性卵巢切除 西雅图华盛顿大学Leeper (2002)年报道，预防性卵巢切除30例， 5例临床隐性癌 输卵管癌3例 卵巢癌1例 原发性腹膜癌1例 （Gynecol Onco,2002;84:284) 口服避孕药 使用口服避孕药 (OC) 卵巢癌发生危险性减少40%~80%，持续应用效果提高 OC 4y，减少30% OC 5-11y，减少60% OC ＞12y，减少80% （Am J Epidemiol. 2000;152:233-41 ） 输卵管结扎 输卵管结扎对卵巢癌发生具有保护作用，但对BRCA1和BRCA2突变者无保护作用。 Narod (2001)进行病例对照研究，卵巢癌发生率 输卵管结扎组 30/173（18%） 对照组 60/173（35%） OR 0.37(95%CI 0.21~0.63) （Lancet, 2001;357(9267):1467-70） 非甾体消炎药的应用 非甾体消炎药 (NSAID) 与卵巢癌发生的关系仍有争议，Cramer进行病例对照研究，普通人群 563例 ,卵巢癌患者523例，结果 OR 95%CI Paracetamol 0.39 0.21-0.70 Aspirin 0.75 0.52-1.10 Ibuprofen 1.03 0.64-1.64 Paracetamol的应用与卵巢癌发病风险呈成负相关 （ Lancet , 1998;351(9096):104-7） 非甾体消炎药的应用 Moysich (2001)进行病例对照研究，对普通人 1094例 ,卵巢癌 547例，结果 OR 95%CI Aspirin 1.00 0.73-1.39 paracetamol 0.56 0.34-0.86 Paracetamol (7+pills) 0.32 0.09-1.10 paracetamol 的应用可降低卵巢癌的发病风险 （Cancer Epidemiol Biomarkers Prev ,2001;10(8):903-6） 非甾体消炎药的应用 Akhmedkhanov（2001）进行病例对照研究，发现 OR 95%CI Aspirin×5y 0.36 0.11-1.18 Aspirin＞3/w×6m 0.56 0.34-0.86 aspirin 的应用与卵巢癌的发病风险呈负相关 （Prev Med ,2001;33(6):682-7） 非甾体消炎药的应用 Friis S（2002） conducted a population-based cohort study， 39,946例，随访9年 OR 95%CI paracetamol 0.90 0.60-1.20 Paracetamol对卵巢癌发病无保护作用 （Int J Cancer, 2002 ;97(1):96-101） 卵巢癌筛查新技术—— 血清蛋白质组学(proteome) Petricoin(2002)利用已经建立的标准方法测定:卵巢癌患者55例，均为阳性 测定对照组66例 63例结果符合 敏感性100% 95% CI 93%-100% 特异性95% 95% CI 87%-99% 阳性预测值94% 95% CI 84%-89% 卵巢癌筛查新技术—— 血清蛋白质组学(proteome) CA125测定上述标本:阳性预测值仅为35%。 特别令人激动的是18例Ⅰ期卵巢癌用血清蛋白谱分析技术均获得正确诊断。 (Lancet, 2002, 359:572-577 ) Ⅰ期上皮性卵巢癌治疗的最重要依据 ——细胞分化 日本Dokkyo大学的 Sakurai报道，141例Ⅰ期卵巢癌全面分期手术（comprehensive staging surgery） 肉眼“Ⅰ期”卵巢癌有16.9%腹膜后淋巴结阳性（ⅢC） 平均切除淋巴结61个（32~103） 全面系统清除腹膜后淋巴结可提高阳性淋巴结发现率 细胞分化是淋巴结转移的最重要决定因素 （ASCO 2002，Abstract 801) Ⅰ期上皮性卵巢癌治疗的最重要依据 ——细胞分化 Vergote(2001)对5项研究中的1545例Ⅰ期上皮性卵巢癌资料进行荟萃分析（meta-analysis） 最重要的预后影响因素：细胞分化程度 其次：手术前肿瘤包膜有无破裂 亚分期、腹水、肿瘤大小、组织学类型等因素并无 预后价值。 （Lancet, 2001,357(9251):176-182） 卵巢癌最重要的预后因素 ——肿瘤细胞减灭术 Meigs（1934）提出：盆腔肿瘤细胞减灭术的概念 Griffiths直到41年后（1975）首次发现——卵巢癌患者的生存期与手术残存肿瘤体积大小呈负相关。 许多回顾性分析证实了上述结论。 但人们一直在怀疑肿瘤细胞歼灭术本身对患者生存期延长发挥的作用到底有多大。 卵巢癌最重要的预后因素 ——肿瘤细胞减灭术 Covens(2000)认为卵巢癌患者的预后、生存期卵巢癌的临床研进展ppt、细胞减灭术能否成功是肿瘤本身内在生物学特性所决定的，并非由手术所左右。 (Gynecol Oncol,2000;78:269-274) 卵巢癌最重要的预后因素 ——肿瘤细胞减灭术 Robert(2002)对1989-1998年国际上所进行的81项晚期卵巢癌研究资料6885例进行了荟萃分析（meta-analysis） 结果: 理想减灭术是一项独立的预后因素，其实施比例决定了平均生存时间的长短。 理想减灭术每增加10%，平均生存时间将增加5.5%。 卵巢癌最重要的预后因素 ——肿瘤细胞减灭术 理想减灭术≤25%的患者群: 平均生存期22.7个月 ＞75%的患者群:平均生存时间33.9个月 与前者相比生存时间延长50%。 本分析同时显示平均生存时间与铂类药物剂量强度 无明显相关性。 （J Clin Oncol , 2002; ） 中间性肿瘤细胞减灭术 ——引起更大争议 对初次手术难以切除干净的晚期卵巢癌患者，先行几个疗程的化疗，再行肿瘤细胞减灭术，被称为“中间性”肿瘤细胞减灭术（Interval debulking surgery, IDS）。 中间性肿瘤细胞减灭术 ——引起更大争议 EORTC（1995）大规模前瞻随机对照研究，对319例晚期卵巢癌患者首先采用PC（顺铂+环磷酰胺）方案化疗3个疗程 无疾病进展的140例：肿瘤细胞减灭+化疗3个疗程 无疾病进展的对照组138例：仅化疗3个疗程 中间性肿瘤细胞减灭术 ——引起更大争议 疾病缓解期（月） 总生存期（月 ） 手术组 18 26 非手术对照组 13 20 中间性肿瘤细胞减灭术有其治疗价值 （N Engl J Med,1995;332:629-634） P＜0.05 中间性肿瘤细胞减灭术 ——引起更大争议 Rose(2002)报告GOG 152号方案结果，病例总数550例，先行3个疗程PT(顺铂+紫杉醇)方案化疗 平均生存期(月) 疾病缓解期(月) 手术组 32 10.5 非手术组 33 10.8 中间性手术并无治疗价值 (ASCO,2002,Abstract 802) P＞0.05 中间性肿瘤细胞减灭术 ——引起更大争议 分析上述研究对立的结果，可能与两项研究存在偏性有关，如化疗方案、Ⅳ期患者例数、残留灶大小、手术医师技能、患者体质评分等。 目前EROTC正在进行另一项研究，探索中间性手术时机、适当的化疗方案，以最终确定中间性手术的应用价值。

　　李巧 风险管理参2012年第5期 摩根大通20亿巨额亏损之风险控制启示.doc

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