罗氏超13亿美元合作开发口服ATR抑制剂在中国申报临床

　　罗氏超13亿美元合作开发口服ATR抑制剂在中国申报临床12月8日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，罗氏（Roche）申报的。罗氏此前于2022年与Repare公司达成超13亿美元全球研发合作，共同开发该产品。

　　ATR已被业界认为是继PARP后最有希望的合成致死靶点之一。研究显示，在ATM缺失的肿瘤细胞中，ATR抑制剂可以产生合成致死效应，在导致ATM缺失肿瘤细胞死亡的同时，并不影响正常细胞。此外，ATR抑制剂还能与PARP抑制剂联合以增强治疗敏感性。

　　Camonsertib是Repare公司开发的一款选择性口服ATR抑制剂。根据研究人员在2022年AACR大会上公布的1/2期临床试验结果，该药已经在晚期卵巢癌（n=20）队列中表现出尤其可喜的活性。这些患者中90%曾经接受过PARP抑制剂治疗后出现耐药性卵巢癌临床试验，85%对含铂化疗耐药。Camonsertib在这一患者群体中的总缓解率达到25%，中位无进展生存期为35周。

　　此外，据Repare公司官网介绍，camonsertib已显示出对BRCA 1/2突变肿瘤患者的临床益处，并且与所有主要PARP抑制剂联合使用时具有临床意义的抗肿瘤活性卵巢癌临床试验。

　　2022年6月，Repare公司宣布与罗氏达成全球研发，共同开发camonsertib。根据协议，罗氏将负责camonsertib的后续开发，可能扩展其治疗的癌症种类，并且用于组合疗法研究。Repare公司将获得1.25亿美元前期付款，并有资格获得高达12亿美元的里程碑付款。

　　在2023年AACR大会上，研究人员展示了三种PARP抑制剂联合camonsertib治疗伴有DNA损伤反应（DDR）改变的实体瘤患者的安全性和有效性。据介绍，ATR抑制剂和PARP抑制剂组合通过协同调节互补的DDR通路杀死肿瘤细胞，但临床应用受到重叠毒性的限制。该研究在伴有DDR改变（包括BRCA突变的PARP抑制剂耐药癌症）的实体瘤患者中评估了低剂量间歇性camonsertib+PARP抑制剂的耐受性和疗效。

　　结果显示，85例可评估患者的缓解率为13%；临床获益率（CBR）为49%。应答者包括携带BRCA1/2（n=9）、IDH1（n=1）和ATM（n=1）改变的卵巢癌（n=6）、胆管癌（n=2）以及乳腺癌卵巢癌临床试验、胰腺癌和原发灶不明的转移癌患者（各n=1）。在30例可评估的PARP抑制剂预治疗患者中，缓解率为23%，CBR为52%，主要缓解率（MRR）为64%（14/22例可评估）。根据研究人员得出的结论，在DDR异常肿瘤中，包括那些预先用PARP抑制剂治疗的肿瘤，低剂量间歇性地联合camonsertib+PARP抑制剂通常具有良好的耐受性和临床活性。