进攻肿瘤耐药大蓝海

　　卵巢癌临床试验部分大癌种在一、二线治疗出现耐药后，缺乏标准治疗方案，存在着巨大的市场机会。目前HR+/HER2-乳腺癌晚期阶段的治疗方案，推荐为CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗，但患者终将耐药。而在CDK4/6抑制剂耐药后，其后线治疗暂无最佳治疗方案。全球首款CDK4/6抑制剂辉瑞哌柏西利，2022年全球销售额高达51.2亿美元，这意味着其耐药领域也有望诞生大单品。

　　12月8日，在2023 美国圣安东尼奥乳腺癌研讨会( SABCS，乳腺癌领域规模最大、最具影响力的国际性会议之一）现场，来凯医药公布了AKT抑制剂Afuresertib（LAE002）治疗HR+/HER2-乳腺癌Ib期研究结果，初步显示出抗肿瘤疗效，安全性可控，III期关键试验已启动。

　　作为全球领先进入注册临床试验的AKT抑制剂之一，Afuresertib正站在最有利的节点上。前有阿斯利康AKT抑制剂Capivasertib刚刚在11月获得FDA批准，用于治疗至少一线内分泌治疗失败的HR+/HER2-乳腺癌卵巢癌临床试验，解决高悬多年的成药性难题；后无内卷追兵，国内竞争对手临床进度与其还有较大差距。

　　Afuresertib两个适应症HR+/HER2-乳腺癌及铂耐药卵巢癌，已进入国际多中心临床试验（美国及中国）后期，有潜力成为中国创新药国际化下一个重磅。

　　阿斯利康Capivasertib击破乳腺癌耐药困境，一举把患者无进展生存期（PFS）翻了一番，并显示了总生存（OS）的优势。对比两家新近公布的数据，虽然来凯医药Ib期的样本数量还无法与阿斯利康三期临床相提并论，但仔细研究，Afuresertib确实也可圈可点。

　　根据阿斯利康的官方资料， Capivasertib联合氟维司群的III期全球研究阶段入组708例HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，其中有289名(40.8%)患者伴有PIK3CA/AKT1/PTEN通路异常，489名(69.1%)患者既往接受过CDK4/6抑制剂治疗。中国研究阶段入组患者人数134例，38.8%既往接受过CDK4/6抑制剂治疗。

　　来凯医药Afuresertib Ib期研究，由中国工程院院士徐兵河教授牵头，在2022年5月至2023年4月期间共入组20例受试者（19名女性和1名男性），中国患者为17例。入组患者均在晚期阶段接受过1-2线抑制剂治疗。

　　在安全性上：Afuresertib联合氟维司群整体安全性可控，患者耐受良好。在研究的安全性导入期，没有发生影响剂量决策的不良事件。在研究中没有发生导致永久停药的不良事件，也没有严重不良事件(SAE)或4-5级不良事件发生，研究中观察到的大多数不良事件为1级。Capivasertib联合氟维司群整体安全性可控，患者耐受良好，总人群中SAE发生率为16.1%，AE导致永久停药为13.0%，AE导致药物减量为19.7%。Capivasertib联合氟维司群的中国人群中，SAE为28.2%，AE导致永久停药为11.3%， AE导致药物减量为18.3%。

　　值得一提的是，根据说明书，Capivasertib的用法是用四天停三天（400毫克，每日两次口服）联合氟维司群；Afuresertib此次大会上公布的剂量是（125毫克，每日一次口服）联合氟维司群。

　　AKT抑制剂成药之路，以往受阻于选择性差和严重的副作用，包括腹泻、高血糖等，疗效与毒性之间的平衡一直得不到有效解决，于是大厂纷纷翻车，包括礼来LY2780301、拜耳BAY1125976、默沙东MK-2206、罗氏Ipatasertib。此次来凯的Afuresertib安全性确实是亮点。

　　据国际癌症研究机构（IARC）数据，2020年全球乳腺癌新发病例数达226万人，超越肺癌跃升为全球第一大癌种。中国最新的恶性肿瘤流行数据也显示，乳腺癌跃居中国女性癌症发病首位，年新发病例约42万。

　　HR+/HER2-乳腺癌占比高达约70%，尽管大多数此类乳腺癌患者初始可从一/二线抑制剂和/或者化疗中获益，但一段时间后，大部分可能会产生耐药，导致治疗失败。

　　CDK4/6抑制剂治疗后出现疾病进展或不耐受，暂无标准治疗方案。2019年，FDA批准PI3K抑制剂阿培利司上市，一度点亮HR+/HER2-乳腺癌二线K抑制剂的副作用较大，许多患者由于无法忍受不良反应（主要是高血糖）而停药。

　　由于PTEN缺失、AKT/PIK3CA突变，均会引起AKT信号通路的过度激活，导致肿瘤的发生、发展及耐药，这在HR+乳腺癌尤为常见。

　　AKT抑制剂扛起HR+/HER2-乳腺癌二线及后线治疗的重任，随着阿斯利康Capivasertib撞线成功，来凯医药Afuresertib也正加速赶赴这一巨大的治疗市场。

　　这仅是序章，AKT通路是人类癌症中最常见信号通路之一，乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、胃癌、肺癌、胰腺癌均存在AKT的过表达或激活，而AKT的过表达和激活通常与肿瘤治疗中的耐药性相关。

　　AKT抑制剂已在多个临床研究中证实其逆转耐药性的能力，由此，来凯医药启动5项联合疗法临床项目，以释放Afuresertib在各种耐药癌症中的治疗价值，包括HR+/HER2-乳腺癌、三阴性乳腺癌（TNBC）、铂类耐药复发性卵巢癌（PROC）、转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）、PD-1耐药宫颈癌及子宫内膜癌。

　　在AKT抑制剂中，Afuresertib铂耐药卵巢癌适应症进度第一，显示出临床显著的抗肿瘤疗效和良好的安全性，已完成国际多中心注册II期临床试验入组。卵巢癌属于恶性程度非常高的妇科肿瘤，虽然一线%，然而几乎所有患者都会复发并进展为铂耐药，铂耐药卵巢癌可选择的治疗药物非常有限，主要以化疗为主，而且总体疗效较差，除叶酸受体高表达人群中可使用FRα-ADC治疗外，存在大量未满足的治疗需求。

　　来凯医药拥有至少3个全球前三药物（Afuresertib、LAE001、LAE102），在进度与成药的平衡木上小心翼翼。

　　LAE001是全球第一个CYP17A1和CYP11B2双靶点抑制剂，属于第二代雄激素合成抑制剂。LAE001与Afuresertib(LAE002)联合疗法在mCRPC 患者中展现出积极的抗肿瘤活性和安全性，I/II期临床研究数据显示中位rPFS（影像学无进展生存期）为7.9个月卵巢癌临床试验，比目前文献报道使用标准治疗的mCRPC患者中位rPFS的2-4月有较大改善。

　　LAE102是全球第二个进入临床阶段的ActRII单抗，今年5 月获得FDA 临床试验批准，12月在国内申报临床获CDE接受，有望用于增肌减脂和抗肿瘤适应症。

　　LAE102作为来凯医药的原创新药项目，有望成为后GLP-1时代具有FIC潜力的增肌疗法。GLP-1降糖减重人群有避免肌肉流失的衍生需求，老年人有治疗肌肉萎缩的抗衰需求，大众有塑形的需求，增肌将成为与减肥并行的巨大蓝海市场。

　　自2018年8月1日第一家Biotech登陆港股18A以来，创新药行业早已沧海桑田，今非昔比。经过进化选择，Biotech正在更高的生存标准下竞争，从来凯医药可以看见，既要在进度上挤进同靶点同适应症国产前三，甚至全球前三，还要解决成药难题。进攻肿瘤耐药大蓝海