2018年《卵巢癌诊疗规范》解读2022/12/13卵巢癌临床试验临床试验招募

　　2018年《卵巢癌诊疗规范》解读2022/12/13卵巢癌临床试验临床试验招募在我国，卵巢癌年发病率居女性生殖系统肿瘤第3位，位于子宫颈癌和子宫体恶性肿瘤之后，呈逐年上升的趋势，而死亡率位于女性生殖道恶性肿瘤之首，是严重威胁女性健康的恶性肿瘤。近日国家卫健委官网发布了《卵巢癌的诊疗规范》，主要针对卵巢上皮性癌和恶性生殖细胞肿瘤。故将其中的重点内容进行了归纳总结，供大家参考。

　　上皮癌多见于绝经后女性。由于卵巢深居盆腔，卵巢上皮性癌早期症状不明显，往往是非特异性症状，难以早期诊断，约2/3的卵巢上皮性癌患者诊断时已是晚期。晚期时主要因肿块增大或盆腹腔积液而出现相应症状，表现为下腹不适、腹胀、食欲下降等，部分患者表现为短期内腹围迅速增大，伴有乏力、消瘦等症状。

　　卵巢恶性生殖细胞肿瘤常见于年轻女性，临床表现与上皮癌有所不同，早期即出现症状，除腹部包块、腹胀外，常可因肿瘤内出血或坏死感染而出现发热，或因肿瘤扭转、肿瘤破裂等而出现急腹症的症状。约60%～70%的患者就诊时属早期。

　　临床查体可发现盆腔包块、或可扪及子宫直肠陷凹结节。上皮性癌多为双侧性、囊实性或实性，结节不平感，多与周围粘连。恶性生殖细胞肿瘤95%以上为单侧性。合并大量腹水者腹部检查时移动性浊音阳性。

　　血CA125、人附睾蛋白4（HE4）是卵巢上皮癌中应用价值最高的肿瘤标志物，可用于辅助诊断、疗效监测和复发监测卵巢癌临床试验。

　　卵巢癌的主要影像学检查方法包括超声检查（经阴道/经腹超声）、CT扫描、MRI扫描等，可以明确肿瘤形态、侵犯范围等，有助于定性诊断；如怀疑有邻近器官受侵和远处转移，可相应行胃肠造影检查、静脉尿路造影检查和胸部CT检查等。综合应用上述影像学检查方法，可实现对卵巢癌的术前临床分期、术后随诊观察和治疗后疗效监测。

　　大多数卵巢恶性肿瘤合并腹水或胸腔积液，行腹水或胸腔积液细胞学检查可发现癌细胞。

　　组织病理学是诊断的金标准。对于临床高度可疑为晚期卵巢癌的患者，腹腔镜探查活检术不但可以获得组织标本，还可以观察腹盆腔内肿瘤转移分布的情况，评价是否可能实现满意减瘤手术。

　　在盆腔肿块患者中需排除胃肠道原发肿瘤卵巢转移者，尤其相对年轻，血清CA19-9、CEA升高显著的患者需行胃肠检查，排除胃肠道转移性肿瘤。

　　作为一种微创性手术，对于部分盆腔包块、腹水患者需排除盆腔炎性包块或结核性腹膜炎时，可行腹腔镜探查活检，避免不必要的开腹手术。

　　卵巢癌的初次手术包括全面的分期手术及肿瘤细胞减灭术。临床判断为早期的患者应实施全面分期手术，明确最终的分期。临床判断为中晚期患者应行肿瘤细胞减灭术。如果术前怀疑有恶性肿瘤可能，推荐行开腹手术。

　　适用于临床Ⅰ期的卵巢恶性肿瘤患者。目的在于切除肿瘤，全面手术病理分期，并在此基础上评价预后、制定化疗方案。

　　如果患者年轻要求保留生育功能，对于ⅠA、ⅠC期卵巢上皮癌（低级别浆液性癌、G1子宫内膜样癌）、可行单侧附件切除+全面分期手术，保留健侧附件和子宫。术中需对肿物行冰冻病理诊断及临床评估。对于临床判断为ⅠB期的患者，可行双附件切除+全面分期手术，保留子宫。性索间质肿瘤、交界性肿瘤可行单侧附件切除+全面分期手术，保留健侧附件和子宫。有生育要求的任何期别的恶性生殖细胞肿瘤，如果子宫和对侧卵巢正常，都可以保留生育功能。恶性生殖细胞肿瘤患者影像学及术中探查未见淋巴结转移征象者可不行盆腔及腹膜后淋巴结切除术。Ⅰ期透明细胞癌恶性程度高，保留生育功能应谨慎。

　　适用于术前或术中评估有卵巢外转移的中晚期患者。手术目的在于最大程度地切除所有肉眼可见的肿瘤，降低肿瘤负荷，提高化疗疗效，改善预后。如初诊患者经妇科查体及影像学检查等综合判断有可能实现满意减瘤（残存肿瘤≤1cm），则可直接手术，称为初次肿瘤细胞减灭术（primary debulking surgery，PDS）。如判断难以实现满意减瘤或年老体弱难以耐受手术者，则在取得细胞学或组织学病理诊断后先行新辅助化疗2～3个周期，一般不超过4周期再行手术；或者初次减瘤术后残存较大肿瘤，经化疗2～3个疗程后再行手术者称为间隔（中间）肿瘤细胞减灭术（interval debulking surgery，IDS）。

　　腹腔镜探查在晚期卵巢癌能否满意切除的评估中，具有一定的优势，但腹盆腔探查判断能否满意减瘤的标准国内外尚无统一意见，需要进一步研究。

　　对完成初次或间隔减瘤术并接受化疗后复发患者进行的再次肿瘤细胞减灭术。手术适应证为铂敏感复发患者，即一线化疗末次治疗结束后至复发的间隔时间大于6个月者，且预计复发病灶可以切除，达到满意减瘤。

　　对接受姑息治疗的晚期卵巢癌患者，如有必要可行以下辅助性手术：合并胸腹水者行胸腔或腹腔穿刺引流术；肿瘤压迫或侵犯输尿管导致肾盂输尿管积水时可考虑放置输尿管支架或肾造瘘术；肿瘤侵犯肠道导致肠穿孔可考虑近端造瘘术；盆底肿瘤压迫或侵犯直肠导致大便困难或直肠阴道瘘者可考虑结肠造瘘术。

　　推荐BRCA1/2突变携带者在完成生育后接受RRSO手术。参考国外的资料和指南，对于BRCA1携带者，推荐接受RRSO手术的年龄在35～40岁。鉴于BRCA2携带者卵巢癌发病年龄较BRCA1携带者晚8～10年，BRCA2携带者接受RRSO的年龄可推迟至40～45岁。

　　化疗是卵巢上皮癌治疗的主要手段，在卵巢癌的辅助治疗、复发治疗中占有重要的地位。

　　经全面分期手术后确定为Ⅰa或Ⅰb期/低级别浆液性癌或G1子宫内膜样癌患者术后可观察，Ⅰa或Ⅰb期/G2的子宫内膜样癌患者术后可观察也可化疗。其余患者都应接受辅助化疗，Ⅰ期患者3～6个周期化疗，Ⅱ～Ⅳ期患者推荐6个周期化疗，目前没有证据显示更多周期的一线化疗能够改善患者的预后。对于满意减瘤的Ⅱ～Ⅲ期患者可考虑选择腹腔化疗。

　　一线化疗包括术后辅助化疗和新辅助化疗。新辅助化疗以紫杉醇联合卡铂为首选，也有研究探讨抗血管药物例如贝伐珠单抗在新辅助治疗中的应用，疗效尚待确定，需要注意的是术前4～6周需停止贝伐珠单抗的应用。术后辅助化疗方案为紫杉类/铂类的联合化疗，2017年NCCN指南新加入了多柔比星脂质体联合卡铂作为可选的一线. 二线化疗

　　卵巢癌复发后或一线化疗中进展者采用二线化疗。末次化疗至复发的时间间隔是影响二线治疗效果的主要因素。据此将复发肿瘤分成两类：①铂耐药复发：肿瘤在铂类为基础的一线治疗中无效（铂类难治型），或化疗有效但无化疗间隔＜6个月复发者（铂耐药型）；②铂敏感复发：肿瘤在铂类为基础的一线化疗中有效，无化疗间隔≥6个月复发者。

　　目前已经在欧美国家上市的PARP抑制剂主要有奥拉帕利、尼拉帕尼和卢卡帕尼。

　　奥拉帕利（olaparib）是第一个应用于临床的PARP抑制剂，适应证为对于末线含铂方案化疗有效[完全缓解（CR）或部分缓解（PR）]的铂敏感复发卵巢癌的维持治疗，另外，对于有BRCA1/2突变的铂耐药复发患者可以行奥拉帕利单药治疗。尼拉帕尼（niraparib）是PARP1/2抑制剂，目前尼拉帕尼美国FDA获批适应症为既往接受两线或以上含铂方案化疗并且末线化疗有效（CR或PR）的铂敏感复发卵巢癌患者的维持治疗。卢卡帕尼（rucaparib）也是口服PARP抑制剂。目前卢卡帕尼在美国FDA获批的适应症为既往接受两线或更多线化疗的铂敏感或耐药复发，有BRCA突变（体细胞突变或胚系突变）卵巢癌患者的单药治疗。

　　贝伐珠单抗作为抗血管生成药物之一，在卵巢癌的一线治疗、铂敏感复发、铂耐药复发的治疗中均有价值。贝伐珠单抗在化疗期间和化疗同步应用，如有效，在化疗结束后单药维持治疗。无论在一线治疗还是复发治疗中，与单纯化疗相比，化疗联合贝伐珠单抗有助于延长患者的PFS。国产的抗血管生成药物有甲磺酸阿帕替尼，是口服药物，在卵巢癌的Ⅱ期临床研究中显露出一定的效果。

　　免疫治疗在多种实体肿瘤中显示出了良好的效果，主要涉及免疫检查点抑制剂（PD1/PD-L1）、肿瘤疫苗、过继性细胞免疫治疗等方面。目前有多项关于免疫检查点抑制剂在卵巢癌尤其是铂耐药复发卵巢癌中的I期/Ⅱ期临床研究，显示出了一定的反应率，尤其是与PARP抑制剂或其他药物联合应用的时候，疗效更好。

　　目前放疗仅用于部分复发卵巢癌的姑息治疗。对于肿瘤局限，例如仅有腹膜后或纵隔淋巴结转移，但手术难以切除，且化疗效果不佳，可考虑调强放射治疗。

　　对于无法耐受化疗或化疗无效的复发患者，可考虑治疗，药物包括：他莫昔芬、芳香化酶抑制剂（来曲唑、阿那曲唑等）、高效孕激素及促性腺激素释放激素类似物等，总体有效率大约10%。

　　中医的治疗作用可贯穿于卵巢癌患者各个治疗阶段，有助于加快术后机体的恢复、增强放化疗疗效、减少不良反应、延长生存期、提高生存质量。中医具有一定优势，可配合西医来补充与完善卵巢癌的治疗。

　　由于难以早期诊断以及对于耐药复发卵巢上皮癌缺乏有效的治疗，卵巢上皮癌的总体预后较差。卵巢上皮癌一线铂类联合紫杉类化疗的有效率达80％以上，其中一半以上达到肿瘤完全缓解，但即使达到完全缓解的患者仍有50%～70%复发，平均复发时间16～18个月。Ⅰ期患者的5年生存率可达90%，Ⅱ期约80%，Ⅲ/Ⅳ期患者的5年生存率仅为30%～40%，多数患者死于肿瘤复发耐药。试药员