临床试验招募“肿瘤杀手”NK细胞异军突起有望对多种实体瘤实现精准打击！！卵巢癌临床试验

　　临床试验招募“肿瘤杀手”NK细胞异军突起有望对多种实体瘤实现精准打击！！卵巢癌临床试验其中嵌合抗原受体基因修饰的T细胞(CAＲ-T)疗法无疑是新型抗癌疗法中的“超级明星”。它在血液肿瘤领域的应用取得了很好的疗效，越来越多的CAR-T产品陆续上市。

　　但CAR-T疗法所展现出的疗效主要集中于血液系统肿瘤，在治疗市场体量更大的实体瘤时，仍存在疗效不足、无法有效靶向目标等问题。

　　NK细胞又称自然杀伤细胞(Natural Killer Cell)，是机体的一类固有免疫细胞，主要分布于外周血、肝脏和脾脏。

　　NK细胞作为人体抵抗癌细胞和病毒感染的第一道防线，具有对肿瘤的直接溶解活性，可非特异性直接杀伤肿瘤细胞，这种天然杀伤活性既不需要抗原致敏，也不需要抗体参与，且无MHC限制。

　　除了具有强大的杀伤功能外，还具有很强的免疫调节功能，与机体其他多种免疫细胞相互作用，调节机体的免疫状态和免疫功能。

　　与其他免疫细胞相比，NK细胞在癌症免疫治疗中反应快速，并且不会引发移植物抗宿主病(GvHD)，甚至没有细胞因子释放综合征(CRS)，并且没有神经毒性，也更少导致脱靶效应。

　　NK细胞可以从不同来源产生，如外周血、脐带血、胚胎干细胞、诱导性多能干细胞(iPS)，甚至NK-92细胞系。

　　CAＲ-T疗法在实体瘤中的治疗效果并不像治疗血液肿瘤那么显著。利用较成熟的CAＲ技术修饰其他效应细胞来治疗肿瘤，同样是具有基础研究和临床意义的。

　　NK细胞被认为是更有潜力用CAＲ模式构建来治疗恶性肿瘤的，特别是在治疗实体瘤方面，可能比构建的CAＲ-T细胞的治疗效果更理想。

　　NK细胞已经被广泛应用到癌症等疾病的临床研究当中。那么，NK细胞究竟是如何帮助人们抗癌的呢？

　　发表于《Stem Cell Research & Therapy 》的一篇综述详细介绍了NK细胞的生物学特征，以及通过各种手段延长其寿命和增强抗癌功能。

　　NK细胞可释放穿孔素、颗粒酶，穿孔素在靶细胞表面穿孔，使颗粒酶进入靶细胞并诱导靶细胞凋亡。

　　同时分泌大量的细胞因子，如ifn-v、tnf-x、gm-c肿瘤sf等，直接作用于靶细胞，或通过进一步激活其他种类免疫细胞攻击靶细胞，靶细胞进入程序性凋亡状态。

　　与此同时，NK细胞一直被认为是短暂的、卵巢癌临床试验非特异性的，并且不能记住先前的抗原。

　　然而，最近的研究支持NK细胞记忆的存在。类似记忆的特征可以通过IL-12、IL-15和IL-18等细胞因子短期激活NK细胞而产生，称为细胞因子诱导记忆样NK细胞（CIML NK细胞），从而延长其寿命和增强抗癌功能。

　　通过．clinicaltrials．gov/的查询可知，目前NK细胞疗法在卵巢癌中的临床试验包括9项已完成和7项正在进行的项目。

　　2016年11月至2019年1月东部战区总医院秦淮医疗区生物治疗科收治了15例卵巢癌患者，经2个疗程的NK细胞腹腔灌注治疗后，结果显示NK细胞腹腔灌注治疗可明显减轻腹腔积液量，其有效率为66.7%，无不良反应。

　　与治疗前比较，NK 细胞治疗后患者血清 IL-2、IFN-γ、TNF-α 水平均显著升高

　　2021年，日本京都大学iPS细胞研究所和国立癌症研究中心东医院发布消息称，已启动一项临床试验，利用诱导多能干细胞（iPSC细胞）已成功诱导出具有攻击癌细胞能力的NK细胞。将其注入卵巢癌已在腹腔扩散、抗癌药物失效的患者体内，用来对抗卵巢癌。

　　今年9月份，首例参与该项试验的50岁女性至今未出现严重副作用。鉴于此，本次临床试验还将有18例卵巢癌患者参与，共同验证疗效安全和有效性。

　　近日，麦克马斯特大学的研究人员正在开发一种与CAR-T细胞免疫疗法具有相同功效的疗法，但可以安全地用于治疗实体瘤。

　　为此，他们繁殖了来自乳腺癌患者和健康供体的NK细胞，然后对这些细胞进行基因改造，以靶向癌细胞上的HER2受体。

　　他们的体外实验表明，CAR-NK细胞有效地杀死了不同的乳腺癌细胞系和HER2过度表达的卵巢癌细胞系。

　　与CAR-T细胞不同，HER2CAR-NK细胞可以区分表达HER2的癌细胞和表达HER2的健康细胞。

　　Zhang等采用能在体外大量扩增的NK-92细胞系，设计出结合了HEＲ2特异性抗体FＲP5和包含CD28/CD3ζ信号传导结构域的密码子优化的第二代CAＲ(CAＲ5.28.z)。

　　并研究了NK-92/5.28.z细胞对体外培养的GBM细胞和GBM小鼠肿瘤模型治疗的有效性和特异性。

　　结果显示这些CAＲ-NK细胞具有明显的抗肿瘤活性，且治疗后能诱导内源性抗肿瘤免疫。

　　有研究者认为，为了实现 NK细胞持续增强的效应功能，未来可以与CAR等基因工程相结合，以提高其抗原特异性。这一点已经在探索中，并取得了令人鼓舞的初步结果。