临床试验招募马荣教授：2022ASCO卵巢癌哪些药物是可临床应用的“明日之星”？，卵巢癌试验

　　临床试验招募马荣教授：2022ASCO卵巢癌哪些药物是可临床应用的“明日之星”？，卵巢癌临床试验原标题：马荣教授：2022ASCO卵巢癌哪些药物是可临床应用的“明日之星”？

　　在女性生殖系统恶性肿瘤中，宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌是最常见的三类。前两者因为临床症状易被察觉，早期诊断和治疗患者比例较高，更为大众所熟知。卵巢癌发病率虽然居于第三位，但死亡率高。资料显示，我国每年约有5.2万名女性被诊断为卵巢癌，死亡2.2万人。由于发病部位隐秘、症状不易显露等原因，早期诊断率低，大多数患者初治时即为晚期。卵巢癌的药物治疗从上世纪60年代的烷化剂到70~80年代的铂类,再到90年代的紫杉醇，再到近年的靶向药物和免疫治疗全面开花，不断发展。卵巢癌的药物治疗又有哪些新的进展，《医师报》特邀哈尔滨医科大学附属肿瘤医院马荣教授从卵巢癌化疗、一线维持治疗、复发维持和治疗三个方面介绍2022ASCO年会上卵巢癌治疗的“明日之星”。

　　1、鲁索利替尼一线新辅助及IDS术后治疗晚期上皮性卵巢癌的Ⅰ/Ⅱ期研究。

　　白细胞介素-6/JAK/STAT3轴通过增加肿瘤干细胞样细胞（CSC）的生存导致化疗耐药，鲁索利替尼是一种选择性激酶抑制剂，抑制JAK1和JAK2，通过阻断JAK信号转导及STAT通路而发挥作用。NACT入组患者通过组织学诊断和腹腔镜活检，病理学符合卵巢癌、输卵管癌、原发性腹膜癌，并随机分为两组，对照组实行三个周期的P+C（紫杉醇+卡铂）方案，实验组实行三个周期的P+C+RUX（紫杉醇+卡铂+鲁索利替尼）方案。在P+C方案的42例患者中，有3例为BRCA突变型，P+C+RUX方案的105例有17例为BRCA突变型。研究到达终点，鲁索利替尼耐受性良好，其中对照组PFS=11.6月，实验组PFS=14.6月，实验组较对照组延长了患者的PFS。但是3~4级血液学不良反应发生率较高，实验组中3~4级贫血达到64.2%，3~4级中性粒细胞减少达到52.6%。鲁索利替尼对卵巢癌的治疗有一定的价值。

　　2、贝伐单抗联合一线化疗改善晚期卵巢透明细胞癌患者生存结局：一项多中心回顾性分析

　　入组2008-2018年在日本8家机构接受治疗的Ⅲ/Ⅳ期OCCC患者，比较接受Bev治疗的患者与Bev在日本获批前治疗患者的PFS和OS。入组Bev-患者102例，Bev+患者43例。其中Bev-组中Ⅲ期患者占比87%，Bev+组中Ⅲ期患者占比74%。研究结果显示，Bev+组PFS=29.7月，OS=51.4月，Bev-组PFS=12.5月，OS=34.7月，实验组PFS、OS均好于对照组。其中ⅢA-B期的患者获益尤其显著，腹水少患者疗效优于腹水多患者。对于化疗不敏感的肿瘤，联合贝伐单抗可以改善患者生存，但是R0切除仍是改善患者生存期的最关键因素。

　　一线、ATHENA-MONO:卢卡帕利用于卵巢癌一线维持治疗Ⅲ期临床试验

　　该实验入组要求新诊断的Ⅲ~Ⅳ期高级别上皮性卵巢癌、输卵管癌、原发性腹膜癌，完成了一线含铂双药化疗，接受了细胞减灭术，达到CR/PR。ECGO/PS评分0或1，既往未接受除一线含铂方案治疗外的其他维持治疗。将患者随机分为四组比例4:4:1:1。A组（n=400）接受卢卡帕利+纳武利尤单抗治疗，B组（n=400）接受卢卡帕利+安慰剂治疗，C组（n=100）接受安慰剂+纳武利尤单抗治疗，D组（n=100）接受安慰剂+安慰剂治疗。

　　治疗24个月或直到影像学进展，毒性不耐受或其他原因停药。本次分析了B组和D组。ATHENA研究规定化疗期间联合使用贝伐单抗的患者可以入组进行转换维持，亚组分析显示共有20%的患者仅在化疗阶段使用贝伐，这一部分患者的疗效分析显示，转换维持并不影响患者的PFS，提示了在化疗阶段使用贝伐单抗，后续PARPi单药维持治疗的可能性。研究结果显示在ITT人群中，使用卢卡帕利PFS中位值为20.2，使用安慰剂PFS中位值为9.2。在HRD人群中使用卢卡帕利PFS中位值为28.7，使用安慰剂PFS中位值为11.3。

　　进行探索性亚组分析，无论BRCA突变或HRD状态如何，卢卡帕利与安慰剂相比均显示获益。安全性汇总显示与既往研究一致。ATHENA-MONO结论显示无论HRD状态，卢卡帕利一线维持治疗均改善卵巢癌患者的PFS，卢卡帕利可以进一步缩小PR患者的残留肿瘤病灶。

　　2018年6月29日~2019年11月11日，384名患者随机接受尼拉帕利或安慰剂治疗。入组要求FIGO Ⅲ~Ⅳ期高级别上皮性卵巢癌、输卵管癌、原发性腹膜癌，完成了一线含铂双药化疗，接受了细胞减灭术，达到CR/PR。将患者2:1随机化分为两组。384名随机患者中，315例为CR，69例为PR，在每个缓解亚组中，两组基线特征相似。

　　在CR亚组中，尼拉帕利中位PFS=29.4个月，显著长于安慰剂组的8.3个月。在PR亚组中，尼拉帕利中位PFS=19.3个月，显著长于安慰剂组的8.3个月。安全性分析显示，对于接受尼拉帕利治疗的患者，37.7%的CR患者和53.5%的PR患者报告了因治疗期间出现不良事件导致的剂量降低。5.7%的CR患者和11.6%的PR患者报告了因TEAE导致的治疗终止。两个尼拉帕利组中≥3级的TEAE的发生率相似。

　　PRIME研究亚组分析得出结论，针对新诊断的晚期卵巢癌患者，一线含铂化疗后CR或PR患者尼拉帕利均比安慰剂显著延长了PFS。CR患者的中位PFS长于PR患者，但PR亚组样本量较小，需进一步探索。安全性与之前的临床试验一致，未发现新的安全性信号。

　　纳入标准：PSR OC，既往接受过PARPi维持治疗，并对其最近的含铂化疗（PBC）产生应答。患者入组分为BRCAm和非BRCAm两个队列，并随机接受奥拉帕利维持治疗或安慰剂治疗，直至疾病进展或不能耐受的毒性。主要终点为研究患者的PFS。

　　临床招募

　　结果显示，PFS亚组分析奥拉帕利效应一致，亚组之间未观察到显著相互作用。CA125是否超过35、是否存在转移灶是患者预后的最重要预测因素，明显影响PFS。在至少有6个月随访期的181例可评价患者中，CA125水平、内脏病变和奥拉帕利维持治疗是晚复发的独立预测因素。PARPi后进展化疗后PARPi单药临床获益有限。联合用药值得进一步探索。

　　2、选择性糖皮质激素受体调节剂Relacorilant+白蛋白结合型紫杉醇治疗铂耐药复发OCⅡ期研究

　　几乎所有的复发性卵巢癌都会出现铂耐药，皮质醇通过抑制细胞毒药物介导的凋亡途径来促进化疗耐药。卵巢癌临床试验皮质醇通过与糖皮质激素受体（GR）结合发挥作用，GR在卵巢癌细胞中大量表达，且高表达与不良预后相关。Relacorilant与GR结合，抑制糖皮质醇的抗凋亡作用，并提高细胞毒药物的疗效。

　　将入组患者随机分为三组，间歇性Relacorilant+白蛋白结合型紫杉醇、持续性Relacorilant+白蛋白结合型紫杉醇、对照组（白蛋白结合型紫杉醇）。所有接受Relacorilant治疗的患者预防性接受G-CSF，以降低发生中性粒细胞减少症的风险，对照组中46.7%的患者也接受了G-CSF。

　　结果表明，间歇性应用Relacorilant+白蛋白结合型紫杉醇可以提高全人群PFS、OS。虽 然ORR相似，但是DoR在间歇治疗组中有显著改善。在间歇治疗组中，27%的患者在24个月时仍存活，对照组仅为14%。调节皮质醇是一种有前景的新型肿瘤治疗方法，这是首个使用Relacorilant+白蛋白结合型紫杉醇治疗铂耐药/难治性卵巢癌、原发性腹膜癌和输卵管癌的随机、对照、Ⅱ期研究。本研究患者先前接受了多线次化疗），间歇性治疗组仍观察到Relacorilant+白蛋白结合型紫杉醇治疗有显著获益，Ⅲ期研究也计划于2022年开展。

　　2) R0切除仍然是影响透明细胞癌患者预后的最关键因素，该类肿瘤对化疗不敏感，联合贝伐单抗可以改善患者生存，对于化疗不敏感的肿瘤，贝伐单抗的作用更大。

　　3) ATHENA-MONO结论显示无论HRD状态，卢卡帕利一线维持治疗均改善卵巢癌患者的PFS。

　　4) 尼拉帕利一线维持CR/PR患者均有PFS获益，CR疗效更优，R0手术是卵巢癌预后的重要影响因素。PR患者残余病灶可经尼拉帕利维持治疗进一步缩小。

　　5) PARPi 之后 PARPi OV38中基线、转移病灶与预后相关，PARPi后进展化疗后PARPi单药临床获益有限，联合用药疗效值得进一步探索。

　　6) 糖皮质激素受体调节剂联合白蛋白紫杉醇对铂耐药复发PFS有一定程度的改善。卵巢癌临床试验