【免费临床】ER+HER2-乳腺癌临床试验：AZD9833片联合哌柏西利

　　乳腺癌临床试验其局部复发性或转移性ER+疾病可参加；至少接受24个月的内分泌（AI）治疗作为其部分辅助治疗，且AI停药至少12个月以后疾病进展可参加；有晚期、症状性、内脏扩散，且在短期内有危及生命并发症的风险的患者不可参加；既往接受过氟维司群或AZD9833药物治疗的患者不可参加；全国多中心。

　　一项AZD9833（口服SERD）联合哌柏西利对比阿那曲唑联合哌柏西利治疗未接受过任何晚期疾病全身治疗的雌激素受体（ER）阳性、人类表皮生长因子受体2（HER2）阴性晚期乳腺癌患者的随机、多中心、双盲、III期研究。

　　AZD9833（camizestrant）是一款下一代口服雌激素受体降解剂（SERD）。SERD是目前乳腺癌领域重要的后期在研疗法之一。作为一种小分子，雌激素受体降解剂可通过与癌细胞表面的雌激素受体（ER）相结合降低雌激素受体的稳定性，诱导它们被细胞正常的蛋白降解机制降解，降低雌激素受体水平，从而抑制癌细胞的生长。与抑制雌激素活性的调节剂不同，雌激素受体降解剂理论上通过介导雌激素受体的降解，能够更为全面地抑制雌激素受体的功能，并且可能解决雌激素受体突变产生的耐药性。

　　在2022年底的圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）中，阿斯利康宣布了AZD9833在乳腺癌试验SERENA-2中取得积极进展。

　　在这项开放性标签、多中心的临床II期试验中，旨在评估与第一代选择性雌激素受体降解药物相比，不同剂量水平的AZD9833在晚期ER阳性、HER2阴性乳腺癌患者身上的疗效与安全性。

　　试验数据显示，在所有患者中，与活性对照组相比，75mg与150mg的AZD9833可分别显著减少患者疾病进展或死亡风险42%（中位PFS：7.2个月 VS 3.7个月）与33%（中位PFS：7.7个月 VS 3.7个月）。

　　阿斯利康（AstraZeneca)，由前瑞典阿斯特拉公司和前英国捷利康公司于1999年合并而成，以创新为驱动的全球性生物制药企业，专注于研发、生产和销售处方类药品。阿斯利康全球总部位于英国伦敦，全球约有61500名员工，业务遍布全球100多个国家。

　　阿斯利康的前身阿斯特拉公司于1993年在无锡高新区设立，是无锡的外资企业之一。阿斯利康自1993年进入中国以来，专注中国患者需求最迫切的治疗领域，包括肿瘤、心血管、代谢、肾脏、呼吸、消化、疫苗抗体、自体免疫、罕见病等，已经将近40种创新药物带给中国患者。

　　AZD9833片：①规格为75mg/片；用法用量：口服给药，每次1片，可与或不与食物同服。用药时程：每天一次，在每天同一时间服药。②规格为25mg/片；用法用量：口服给药，每次2片，可与或不与食物同服。用药时程：每天一次，在每天同一时间服药。

　　2、基于当地实验室结果，组织学或细胞学确诊为ER+、HER2-乳腺癌且不适合接受根治性切除术或放射治疗。

　　(a)基于复发性或转移性疾病的最新肿瘤活检结果（除非仅有骨骼病灶或无法获得组织，请见下文），采用ASCO CAP 2020指南中所述的测定方法，记录ER+肿瘤（阳性染色细胞10%），不考虑PgR状态（Allison et al 2020）。如果只有Allred或H评分可用，请参阅附录K。

　　4、患者必须符合以下条件：(a)至少存在1处病灶，既往未接受过放疗，病灶在基线时采用CT或MRI（适合准确重复测量）准确测量的长径≥10 mm（淋巴结除外，其短轴必须≥15 mm）。(b)或，在不存在上述规定的可测量病灶的情况下，至少存在1处可通过CT或MRI评估的溶骨型或混合型（溶骨型+硬化型）骨病损；仅存在硬化型/成骨型骨病损而不存在可测量病灶的患者不符合合格性标准。

　　5、新发IV期疾病，或符合以下其中一种情况的标准辅助内分泌治疗后出现早期疾病复发：(a)至少接受24个月的内分泌（AI）治疗作为其部分辅助治疗，自患者末次辅助AI给药以来至少已有12个月且治疗期间未出现疾病进展。(b)至少接受24个月的他莫昔芬治疗作为其部分辅助内分泌治疗。需要注意的是，随机化与他莫昔芬末次给药之间需要间隔2周清洗期。

　　7、器官和骨髓功能正常，定义如下(a)中性粒细胞绝对计数≥1500/mm^3（1.5×10^9/L）；(b)血小板≥100000/mm^3（100×10^9/L）；(c)血红蛋白≥9g/dL（90g/L）；(d)通过Cockcroft-Gault等式计算的血清肌酐≤1.5×ULN或肌酐清除率预估值≥30mL/min；(e)总血清胆红素≤1.5×ULN【如果为吉伯氏病（非结合的高胆红素血症），则≤3.0×ULN】；(f)天门冬氨酸氨基转移酶和/或ALT≤3.0×ULN（如果存在肝脏转移，则≤5.0×ULN）；(g)碱性磷酸酶≤2.5×ULN（如果存在骨或肝脏转移，则≤5.0×ULN）。

　　9、所有患者必须同意提供并拥有出现复发性或转移性疾病时采集的FFPE组织活检样本。如果在出现复发性/转移性疾病时没有存档的组织样本可用，则需要全新活检样本。在仅有骨骼病灶的特殊情况下，可以提交存档的原发性乳腺癌样本。该情况也适用于在与阿斯利康研究医生讨论后无法获得组织样本的情况（例如，无法访问或患者有安全性担忧）。

　　10、所有患者必须同意提供用于ER状态集中回顾性确认的肿瘤组织样本，并评价与ER通路相关的基因、蛋白质和RNA与对试验药物的敏感性/耐药之间的相关性。

　　1、有晚期、症状性、内脏扩散，且在短期内有危及生命并发症的风险【包括有大量无法控制的积液（胸膜、心包乳腺癌临床试验、腹膜）和肺淋巴管炎的患者】。

　　2、有已知的未能控制的活动性或症状性CNS转移、癌性脑膜炎或软脑膜疾病，出现临床症状、大脑水肿和/或进行性生长。对于有大脑或其他CNS转移或脊髓压迫病史的患者，如果已接受局部治疗（例如放疗、立体定向手术）且在随机化前停用抗惊厥药和类固醇至少4周保持临床稳定，则符合研究资格。

　　3、另一种原发性恶性肿瘤病史，以下情况除外：经根治的恶性肿瘤，研究药物首次给药前≥3年内无已知活动性疾病且潜在复发风险极低；进行充分治疗过的非黑色素瘤皮肤癌或无疾病证据的恶性雀斑样痣；其他例外情况包括已接受潜在治愈性治疗的皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌或宫颈原位癌。

　　4、根据研究者判断，有任何疾病的证据（如重度或未能控制的全身性疾病，包括肾移植和活动性出血疾病），研究者认为这些因素不利于患者参与研究或可能影响遵循方案。

　　5、已知活动性原发性免疫缺陷，已知HIV感染，或活动性乙肝或丙肝感染。乙型肝炎表面抗原和抗体或丙型肝炎抗体呈阳性的患者中，仅聚合酶链反应分别显示HBV DNA或HCV RNA呈阴性的患者方有资格入组研究。如果当地法规或IRB/IEC要求，随机入组前患者应接受HIV检测。

　　6、既往抗癌治疗导致出现持续性毒性事件（CTCAE 2级）（脱发除外）。可能会纳入具有预计不会因研究治疗而加重的不可逆毒性（如听力损失）的患者。

　　8、先天性长QT综合征、长QT综合征家族史，或一级亲属中40岁以下者出现原因不明的猝死。具有潜在QT延长作用的未治疗的电解质异常，包括血清/血浆钾*、镁*和钙*低于LLN。*可在筛选期将电解质异常值校正至正常范围内。

　　9、二度和三度心脏传导阻滞、窦房传导阻滞或具有临床意义的窦性停搏。不排除植入起搏器或房颤得到医学控制的患者。

　　11、在既往6个月内经历以下任何手术或疾病：冠状动脉搭桥术、血管成形术、血管支架、任何其他结构性心脏病介入治疗（例如心脏瓣膜修复或置换手术或经导管瓣膜介入治疗）、重度主动脉瓣回流（3级或4级）、心肌梗死、不稳定型心绞痛、脑血管意外或短暂性脑缺血发作。

　　12、左心室射血分数50%，心脏衰竭（纽约心脏学会分级）≥2级。

　　13、收缩压160且舒张压90mmHg。基线时高血压得到充分控制的患者可入组研究。

　　14、未知原因的晕厥、症状性低血压或收缩压＜90mmHg的无症状性低血压。

　　15、最差视力眼睛的最佳矫正视力低于20/100（Snellen等效评分）。因可治疗性疾病（例如白内障）导致视力低于20/100的患者可以入组研究。

　　16、难治性恶心和呕吐、慢性胃肠道疾病、无法吞咽制剂产品或既往进行过会妨碍AZ9833、哌柏西利或阿那曲唑充分吸收、分布、代谢或排泄的重大胃/肠道切除术。

　　17、在治疗期间或完成治疗的12个月内，接受过AI治疗+/-CDK4/6抑制剂新辅助或辅助治疗出现疾病复发。

　　19、首次研究药物治疗前2周内接受固定野姑息放疗，或4周内接受宽野姑息放疗或姑息放疗累及超过30%骨髓。

　　20、患者接受以下治疗：(a)随机化前的最后2周内，接受已知为强效CYP3A4/5抑制剂/诱导剂药物或草药补充剂、敏感性CYP2B6底物，以及做为CYP2C9和/或CYP2C19底物的治疗指数较窄的药物，即华法林（和其他香豆素衍生的维生素K拮抗剂抗凝剂）和苯妥英。(b)在表I18所示的时间范围内，已知延长QT间期并具有TdP已知风险的药物。

　　21、在研究治疗首次给药前4周内行大手术（不包括建立血管通路）或发生重大外伤性损伤，或者预期研究期间需要行大手术和/或任何需要全身麻醉的手术。

　　23、已知对阿那曲唑或其任何辅料有超敏反应，或对AZD9833/安慰剂的活性或非活性辅料或具有与AZD9833类似化学结构或类别的药物有超敏反应史，或已知对哌柏西利及其辅料有超敏反应。已知对LHRH激动剂或其辅料有超敏反应史，不能接受LHRH激动剂的绝经前/围绝经期女性和男性患者。(a)需要合并使用每月一次LHRH激动剂的患者需满足：(i)未确诊病因的出血的女性患者；(ii)接受抗凝治疗（INR2）的血管损伤和后续出血风险较高的患者。

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