三阴性乳腺癌简介及FDA已获批疗法汇总

　　三阴性乳腺癌简介及FDA已获批疗法汇总免疫疗法，特别是抗体及抗体偶联药物乳腺癌临床试验，已在三阴性乳腺癌领域取得了阶段性突破，给这种异质性高、易复发、死亡率极高的肿瘤类型带来了希望

　　乳腺癌根据雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)及人表皮生长因子受体-2(HER-2)是否阳性分为三大类:激素受体阳性乳腺癌、HER2阳性乳腺癌和三阴性乳腺癌（TNBC）。

　　三阴性乳腺癌(Triple-negative breast cancer;TNBC)占乳腺癌的10-15%，2020年新发TNBC就有6~8万例，它是一种严重侵袭和高度增殖的亚型，在年轻女性群体中占比更高。预后很差，大部分患者在三年后复发，在确诊前五年死亡。化疗仍然是早期和晚期TNBC患者的主要治疗手段，这是一个高度未满足的医疗需求领域，急需改善治疗方案和优化精准医疗。

　　由于TNBC缺乏雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和人表皮生长因子-2(HER-2)受体，故TNBC不能通过常规的靶向HER2疗法来治疗。从免疫学的角度来看，乳腺癌也被认为是一种“冷”肿瘤，然而，由于肿瘤浸润淋巴细胞的数量较多(更高的PD-L1表达；更高的肿瘤突变负荷)，TNBC已被证明是免疫治疗策略的首选亚型。

　　该批准基于IMpassion130(NCT02425891)，这是一项多中心、国际、双盲、安慰剂对照、随机试验，包括 902 名未接受过化疗的不可切除局部晚期或转移性 TNBC 患者。在肿瘤表达 PD-L1 的患者中，接受 atezolizumab 与白蛋白结合型紫杉醇的患者的中位无进展生存期(PFS)为 7.4 个月(95%CI:6.6, 9.2)，而接受安慰剂与白蛋白结合型紫杉醇的患者的中位无进展生存期(PFS)为 4.8 个月(95%CI:3.8, 5.5)。但总体生存数据不成熟，有 43%的意向治疗(ITT)人群死亡。

　　但在IMpassion131(NCT 03125902)临床试验中(atezolizumab联合白蛋白结合型紫杉醇上市后的验证临床试验)，将 atezolizumab 联合紫杉醇与安慰剂联合紫杉醇用于 mTNBC 患者。在这项临床试验中，与安慰剂联合紫杉醇相比，在 PD-L1 阳性人群中，atezolizumab ；联合紫杉醇治疗并未显著降低癌症进展和死亡的风险。此外，在 PD-L1 阳性人群和总人群中，中期总生存期结果竟然有利于紫杉醇+安慰剂，而不是紫杉醇+ atezolizumab。

　　图注：与单独使用紫杉醇相比，atezolizumab 与紫杉醇联合使用并未改善 PFS 或 OS

　　因此在2020年9月8日，FDA发出警告：在临床实践中，卫生保健专业人员不应用紫杉醇代替白蛋白结合型紫杉醇乳腺癌临床试验。这也间接导致罗氏自愿撤回该疗法在美国mTNBC适应症的决定，但该决定仅影响美国的mTNBC适应症，不影响美国境内atezolizumab和境外的其他已批准的适应症(包括mTNBC)。罗氏也表示将继续atezolizumab在mTNBC领域的探索。

　　②pembrolizumab联合化疗应用于局部复发性不可切除或转移性TNBC

　　该项获批基于KEYNOTE-355(NCT02819518)，一项随机、双盲、三期临床试验。在肿瘤表达PD-L1的局部复发不可切除或转移性TNBC患者中(联合阳性评分[CPS]≥10)，pembrolizumab +化疗组中位PFS为9.7个月，对照组为5.6个月;此外，随着PD-L1 CPS的增加，这种差异更加明显。

　　2021年7月，FDA批准pembrolizumab联合化疗作为新辅助治疗高危、早期、三阴性乳腺癌(TNBC)，然后继续以单药治疗作为手术后的辅助治疗。

　　FDA建议用药剂量：派姆单抗的推荐剂量为每 3 周 200毫克或每 6 周 400毫克，静脉输注＞30分钟。Pembrolizumab 联合化疗治疗 24 周，然后作为单一药物用于辅助治疗长达 27 周。

　　2021年4月，Sacituzumab govitecan被FDA获批用于已接受过至少2种疗法的不可切除性局部晚期或转移性TNBC成人患者，其中至少一种疗法用于转移性疾病。

　　2022年6月7日，Sacituzumab Govitecan在中国获批上市，用于转移性三阴性乳腺癌的二线治疗。这是云顶新耀获准在中国上市的首款创新药品，预计今年第四季度启动在中国的销售。

　　图注：云顶新药对戈沙妥珠单抗（Sacituzumab Govitecan）开展的产品管线

　　Sacituzumab govitecan由靶向TROP-2(人类滋养层细胞表面抗原 2)的人源化IgG1抗体与化疗药物伊立替康(一种拓扑异构酶I抑制剂)的代谢活性产物SN-38偶联而成，Trop2在85%的TNBC细胞上均表达。

　　FDA建议用药剂量：推荐的 sacituzumab govitecan 剂量为 10 mg/kg，一周一次，或者在 21 天治疗周期的第 1 天和第 8 天施用，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

　　免疫疗法，特别是抗体及抗体偶联药物，已在三阴性乳腺癌领域取得了阶段性突破，给这种异质性高、易复发、死亡率极高的肿瘤类型带来了希望近几年，免疫疗法，特别是抗体及抗体偶联药物，已在三阴性乳腺癌领域取得了阶段性突破，给这种异质性高、易复发、死亡率极高的肿瘤类型带来了希望，目前各种免疫疗法均在三阴性乳腺癌领域布局，包括抗血管生成抑制剂（含抗体和小分子蛋白）、双特异性抗体、CAR-T/NK等等，都值得关注乳腺癌临床试验，特别一提的是，联合疗法在三阴性乳腺癌领域显得尤其重要。