转移性乳腺癌免疫治疗研究现状

　　近年来，免疫治疗在转移性乳腺癌患者中得到初步尝试，在转移性乳腺癌的治疗展现了其独特的价值，为提高治疗效果及延长患者的生存时间提供了新途径。

　　免疫疗法在三阴性转移性乳腺癌中最为有效。需要发展免疫肿瘤学组合，以提高乳腺癌免疫治疗的临床效益。

　　乳腺癌是全球女性发病率最高的恶性肿瘤之一，是女性健康的重要威胁。乳腺癌可以扩散到身体的其他部位，从而导致转移性乳腺癌。根据多项研究报告[3-6]的统计，有6%～60%的乳腺癌患者被早期诊断为转移性乳腺癌。转移性乳腺癌的发生与乳腺癌的分子分型密切相关。乳腺癌主要通过人类表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）、孕激素受体（progesterone receptor，PR）、雌激素受体（estrogen receptor，ER）和Ki-67表达状态被分为4种分子亚型，即luminal A型、luminal B型、HER-2过表达型和三阴性。同时不同分子亚型的乳腺癌具有不同的远处转移倾向。通常而言，luminal型乳腺癌倾向于骨转移，而三阴性乳腺癌倾向于转移至肺部及大脑。

　　免疫疗法已被证实能延长多种实体肿瘤患者的存活时间，是转移性乳腺癌的一种有前景的治疗方案[14]。目前，免疫疗法中最为成功的治疗方法为免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor转移性乳腺癌免疫治疗研究现状，ICI）疗法，这是通过阻断免疫抑制受体以提高肿瘤渗透淋巴细胞（tumor-infiltrating lymphocyte，TIL）的细胞毒性和增殖能力。在过去的10年中，几种ICI被美国食品和药物管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准用于肿瘤的治疗，同时还有多种ICI正处于临床试验阶段以评估适应证、副作用及疗效。

　　作为ICI靶点的免疫检查点主要为程序性死亡受体1（programmed cell death protein 1，PD-1）以及细胞程序性死亡配体1（programmed cell death 1 ligand 1，PD-L1）。尽管就过去的证据而言，乳腺癌是一种与恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌等高免疫原性肿瘤不同的低免疫原性的恶性肿瘤。

　　然而，近年来对TIL及肿瘤基因组序列的研究表明，相较于luminal型乳腺癌，HER2阳性型及三阴性乳腺癌具有更强的潜在免疫反应。笔者就目前围绕ICI和其他新型免疫治疗剂在转移性乳腺癌的研究现状作一综述，以期为转移性乳腺癌的免疫治疗相关研究提供依据。

　　PD-1在活化的T细胞中上调，并通过与位于肿瘤细胞和免疫细胞表面的配体PD-L1相互作用，从而在免疫反应的效应阶段抑制T细胞活化。在几项不同的临床试验中，转移性乳腺癌从靶向PD-L1和PD-1的人源化单克隆抗体治疗中获益，且没有产生超出预期的副作用。几项临床试验数据[21-25]表明，帕博利珠单抗（抗PD-1抗体）单药治疗在不同亚型的乳腺癌患者中的客观反应率（objective response rate，ORR）为5%～21%（表1）。KEYNOTE-012试验数据表明，在27例PD-L1阳性（指通过免疫组织化学染色评定PD-L1在免疫细胞及肿瘤细胞的表达超过1%）的三阴性转移性乳腺癌患者中，帕博利珠单抗单药治疗的ORR为19%。同时，在KEYNOTE-086试验[24]中评估帕博利珠单抗作为PD-L1阳性三阴性转移性乳腺癌的一线%。然而在KEYNOTE-086试验[22]中，在170例既往接受过其他治疗的未评估PD-L1表达的三阴性转移性乳腺癌患者中，ORR仅达到5%，中位无进展生存时间（progression free survival，PFS）为2个月乳腺癌临床试验。

　　在KEYNOTE-028 试验中，测试了帕博利珠单抗在PD-L1 及激素受体阳性的转移性乳腺癌患者中的作用，在25例患者中有3例患者（12%）出现了部分缓解。在Ⅲ期临床KEYNOTE-119试验中，将 622 例三阴性转移性乳腺癌患者随机分配接受帕博利珠单抗单药治疗或常规化学治疗（以下简称化疗）单药治疗，结果显示接受帕博利珠单抗单药治疗患者的生存期与接受常规化疗单药治疗的患者相比，差异无统计学意义：帕博利珠单抗单药治疗组的中位总生存期（overall survival，OS）为9.9个月，常规化疗单药治疗组为10.8个月。

　　鉴于以上研究结果，不建议将帕博利珠单抗单药治疗作为转移性乳腺癌的二线或三线

　　PD-L1抗体阿特珠单抗及阿维单抗单药治疗转移性乳腺癌的效果也在几项临床试验中进行了测试。Emens等[27]在116例患者中测试了阿特珠单抗单药对三阴性转移性乳腺癌患者的疗效与安全性，其中115例可评估的患者以实体瘤评价标准（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST）与免疫相关应答标准（immune-related response criteria，irRC）评估的ORR分别为10%及13%，且疗效与患者先前是否接受过化疗显著相关；21例接受阿特珠单抗作为一线%，而将阿特珠单抗作为二线%。同时，这项研究的结果还显示，患者的PD-L1表达情况也与阿特珠单抗单药治疗效果显著相关，PD-L1阳性患者（n=91，中位OS为10个月）比PD-L1阴性患者（n=21，中位OS为6个月）的反应更好，生存时间更长。JAVELIN试验[30]在168例不同亚型的转移性乳腺癌患者中测试了阿维单抗单药的疗效，结果显示，患者总体的ORR为3.0%，而在三阴性转移性乳腺癌患者中ORR为5.2%；一致的是，PD-L1阳性患者也具有更好的反应，PD-L1阳性患者与阴性患者的ORR分别为16.7%和1.6%。

　　以上结果表明，尽管转移性乳腺癌患者可以从ICI单药治疗中获益，但疗效一般；同时ICI治疗疗效在以ICI作为一线阳性以及分子分型为三阴性的转移性乳腺癌患者中更好。这些数据为ICI联合其他治疗方法提供了基础。

　　根据ICI治疗的作用机制及转移性乳腺癌患者在ICI单药治疗有限的临床获益，因此需要将ICI与其他能刺激肿瘤免疫反应的治疗方案相结合。基于在化疗后，肿瘤细胞释放出高水平的抗原同时伴有抑制性肿瘤细胞耗竭及PD-L1表达上调，因此化疗常能与ICI治疗产生协同作用[31]。在ENHANCE-1/KEYNOTE-150 Ⅰ b/Ⅱ期临床试验中，106例三阴性转移性乳腺癌患者的中位PFS在接受帕博利珠单抗联合艾日布林治疗后的ORR为26%，其中在参与试验前未接受治疗的65例患者的ORR为29%，而已接受过其他治疗的患者的ORR为22%；同时观察到相较于PD-L1阴性患者（n=49，ORR=22%），PD-L1阳性患者（n=49，ORR=31%）在接受治疗后有更好的反应。在KEYNOTE-355 Ⅲ期临床试验中，共847例三阴性转移性乳腺癌患者被随机分配到帕博利珠单抗结合化疗（紫杉醇、白蛋白结合型紫杉醇或吉西他滨联合卡波）组（n=566），以及化疗加安慰剂组（n=281），结果显示：对于PD-L1阴性患者，帕博利珠单抗结合化疗组的PFS 为6.3个月，与化疗加安慰剂组患者（中位PFS为6.2个月）比较没有显著差异；而对于PD-L1阳性或强阳性患者，帕博利珠单抗结合化疗（PD-L1阳性患者的中位PFS为7.6个月，PD-L1强阳性患者的中位PFS为9.7个月）的疗效要显著高于化疗加安慰剂（PD-L1阳性患者的中位PFS为5.6个月，PD-L1强阳性患者的中位PFS为5.6个月）患者，见表2。值得注意的是，根据以上结果，FDA批准了将帕博利珠单抗结合化疗作为治疗PD-L1阳性三阴性转移性乳腺癌的治疗方案。

　　阿特珠单抗结合化疗也已在临床试验中被测试。Adams等[34]进行了一项Ⅰ期临床试验，评估阿特珠单抗结合白蛋白紫杉醇在三阴性转移性乳腺癌患者（n=33）的临床疗效，结果显示患者的ORR为39%。在IMpassion 130 Ⅲ期试验[35]中，902例三阴性转移性乳腺癌患者被随机均分至阿特珠单抗结合白蛋白紫杉醇组或安慰剂加白蛋白紫杉醇组，结果显示：在PD-L1阳性患者中，阿特珠单抗结合白蛋白紫杉醇组患者具有更好的预后，其中位PFS和OS分别为7.5个月及25个月；而安慰剂加白蛋白紫杉醇组的中位PFS和OS分别为5.0个月及15.5个月。

　　然而，在IMpassion 131 Ⅲ期试验中，651例三阴性转移性乳腺癌患者以2∶1被随机分配至阿特珠单抗结合紫杉醇组或安慰剂加紫杉醇组，结果显示不论PD-L1表达阳性与否乳腺癌临床试验，2组患者的预后并没有显著差异。因此，目前的证据在一定程度上表明，相较于紫杉醇，白蛋白紫杉醇更可能在与阿特珠单抗联用中获益。此外，评估阿特珠单抗结合吉西他滨/卡铂或卡培他滨在完成标准蒽环类或紫杉类化疗后12个月内复发的三阴性转移性乳腺癌患者的疗效的IMpassion 132 Ⅲ期临床试验目前仍在进行。

　　总之，就目前的结果而言，化疗与ICI相结合显示出了一定的临床益处，为转移性乳腺癌患者尤其是三阴性及PD-L1阳性转移性乳腺癌患者的治疗提供了一个新的方案。

　　近年来的研究[37]表明，ICI治疗不仅能与化疗产生协同作用，而且可能增强靶向治疗的疗效。目前一些临床观察结果表明，曲妥珠单抗（HER2靶向疗法）是联合免疫治疗有效的药物。Ⅰb/Ⅱ期KEYNOTE-014/PANACEA试验[38]评估帕博利珠单抗与曲妥珠单抗联合用于经历过HER2靶向治疗后仍出现肿瘤进展的HER2阳性转移性乳腺癌患者，在该试验中46例PD-L1阳性患者的ORR为15%，而PD-L1阴性患者的ORR为0%（n=12）的。CCTG IND.229 Ⅰ期临床试验[39]在15例PD-L1阴性转移性HER2阳性乳腺癌患者中测试了德瓦鲁单抗（抗PD-L1抗体）联合曲妥珠单抗的疗效，在这项研究中没有观察到剂量限制毒性及客观反应。在KATE2 Ⅱ期临床试验中，共202例HER2阳性晚期乳腺癌患者以2∶1随机分配至阿特珠单抗加曲妥珠单抗组或曲妥珠单抗加安慰剂组，然而在该试验中，同样没有观察到阿特珠单抗加曲妥珠单抗带来PFS的改善。

　　聚ADP核糖聚合酶 ［Poly（ADP-ribose） polymerase， PARP］ 抑制剂是第一类获批的靶向DNA损伤修复基因的疗法，可以通过增加T细胞的细胞毒性活性来刺激抗原表达，因此是诱导免疫治疗反应的潜在靶点。

　　有研究表明，PARP抑制剂能够在体内外上调乳腺癌的PD-L1表达，同时能够有效增加PD-L1抑制剂的疗效。KEYNOTE-162/TOPACIOⅡ期试验测试PARP抑制剂尼拉帕利与帕博利珠单抗联合施用在三阴性转移性乳腺癌中的疗效，在54例可评估的患者中ORR为29%；同时带有种系乳腺癌易感基因 （breast cancer 45 susceptibility genes，BRCA）突变患者（ORR为67%）及PD-L1阳性乳腺癌患者（ORR为33%）具有很好的反应。在MEDIOLAⅠ/Ⅱ期临床试验中，测试了奥拉帕尼结合德瓦鲁单抗在携带种系BRCA1/2突变的转移性乳腺癌患者中的作用，30例患者的ORR达到了63%。

　　就目前的临床试验结果而言，在转移性乳腺癌患者中应用ICI治疗已取得了一定的进展，表明利用免疫系统治疗转移性乳腺癌的潜力。然而，仅部分患者通过ICI治疗获益，超过一半的患者在接受ICI治疗后病情没有得到改善。因此ICI治疗为何无法恢复这部分患者的抗肿瘤免疫活性仍是当下的免疫肿瘤学研究的关键。同时，通过建立可靠的疗效生物学标志物等方案鉴别免疫治疗敏感患者也是为ICI治疗方案提供优化的重要研究方向。肿瘤免疫微环境对于预测肿瘤对免疫治疗的反应非常重要，在免疫原性较强的“热”肿瘤中，免疫治疗的反应率较高。相对的，在免疫原性较弱的“冷”肿瘤对免疫治疗的反应较差。然而，大部分乳腺癌都属于“冷”肿瘤，而三阴性乳腺癌则相对较“热”，表现为PD-L1表达水平较高，基因组不稳定性增加，肿瘤突变负荷增加，TIL水平更高。同时，目前的研究表明，这些肿瘤炎性特征可以在一定程度上评估患者对于免疫治疗的反应。鉴于目前临床数据显示的ICI单药治疗的有限的肿瘤控制效果，通过结合两种或两种以上的免疫调节策略以转化为抗癌免疫反应的协同增强也会增强转移性乳腺癌患者的免疫治疗效果。诸多证据表明，肿瘤和肿瘤微环境的代谢在调节肿瘤免疫反应中起着重要的作用。例如肿瘤可以通过二氧化二恶英酶 （indoleamine 2，3 dioxygenase，IDO）降解色氨酸诱导免疫抑制， 或通过CD39及CD73将促炎介质ATP转化为抑炎介质腺苷以结合腺苷受体，从而诱导肿瘤免疫逃逸。目前在其他实体瘤中已有相关临床试验将IDO抑制剂或腺苷受体与ICI相结合，并已取得一定的进展。

　　此外，新近TIL相关研究[49]表明，转移性乳腺癌在免疫学上比相应的原发性肿瘤更惰性，但致瘤Toll样受体通路基因、巨噬细胞标记和血管生成特征呈保留性的高表达。因此，根据转移性乳腺癌的肿瘤微环境特点进一步开发靶点与ICI治疗相结合也可能是有前景的方向。

　　总而言之，免疫治疗显示出治疗转移性乳腺癌的能力，其中，PD-L1阳性和三阴性转移性乳腺癌患者最有可能从免疫治疗中获益。进一步开发生物学标志物以判断转移性乳腺癌患者是否能从免疫治疗中获益和开发免疫治疗相关靶点以将“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤来提高治疗效果，是进一步研究的重点。乳腺癌临床试验