乳腺癌辅助治疗III期临床试验面临哪些困境和挑战？

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　　III期临床试验的成功进行是非常有挑战性的，尤其是乳腺癌的辅助治疗。因为乳腺癌的预后相对较好，不良反应的发生率也较少，因此需要的样本量较大，并且需要进行长期的随访。

　　加拿大多伦多大学、西奈山医院的PamelaJ.Goodwin教授等人撰写的一篇综述发表在2014年6月16日的《JCO》杂志上。这篇综述回顾性分析了乳腺癌辅助治疗的III期临床试验（CALGB40101试验）的设计过程，总结了乳腺癌辅助治疗的III期试验面临的困境与挑战。文献阅读：JClinOncol2014Jun16.

　　III期临床试验的成功进行是非常有挑战性的，尤其是乳腺癌的辅助治疗。因为乳腺癌的预后相对较好，不良反应的发生率也较少，因此需要的样本量较大，并且需要进行长期的随访。即使是试验设计非常简单，也是这样。Shulman等人的报道列出了一些试验，并强调了进行复杂的、大规模的乳腺癌复杂治疗试验的困难。这些试验的最终目的是为临床实践提供相关的结果。

　　癌症和白细胞B组(CALGB)40101联合III期试验开始于2002年。该试验应用析因设计，并提出了两个问题：第一，6疗程的辅助化疗是否优于4疗程的辅助化疗；第二，紫杉醇(T)单药治疗的疗效是否与阿霉素-环磷酰胺方案(AC)相同。无复发生存期是这两个问题的评价项目。原始试验设计需要4646位患者，预设为0.05（双侧）、p为91%做优势分析，发现6疗程与4疗程比较的优势比(HR)为0.77（4疗程与6疗程比较的HR为1.30）。样本量也预设为0.05（单侧）、HR为1.30做优势分析，对比T和AC的疗效（例如，如果HR的95%CI小于1.30，就证明T与AC疗效相同）。两个问题中的第一个问题的结果报道于2012年的临床肿瘤学期刊：6疗程的T或AC并不优于4疗程的T或AC(HR，1.12；95%CI，0.84-1.49；P=.44)。第二个关于T单药治疗疗效与AC化疗疗效相似的问题与这篇评论一起报道。作者们推断，T的疗效不如AC（无复发生存期HR=1.26，单侧95%CI上限为1.48）。尽管我们认同对结果的解释，但是该试验的多个重要的方法问题有待于进一步讨论。

　　首先，这是一个非常复杂的试验。如果两个问题都是应用同一个数据库，那么应用析因设计来解答两个问题是可行的。20世纪90年代的CALGB乳腺癌辅助治疗试验应用了析因设计（例如，CALGB9344试验中，应用3×2析因设计比较了3个剂量的阿霉素T的疗效）。然而，在析因设计中，如果设计有效，两种治疗方案必须没有相互作用。如果两种治疗方案有明显的相互作用（例如，进行4疗程或6疗程的治疗时，T和AC的疗效不同），试验的4组必须分别分析，每个问题的统计学意义也就降低了。

　　在这一试验中，假设治疗的疗程和治疗类型没有相互作用。从临床的观点，有人会假设，应用6疗程T的患者的无复发生存期与4疗程T的患者的无复发生存期的提高程度要超过应用6疗程AC的患者的无复发生存期与4疗程AC的患者的无复发生存期的提高程度。因为应用AC治疗的患者毒性作用的增加，会使更大比例的患者不能耐受6疗程的AC。这就是说，两个研究问题存在相互作用，需要分别对每个组单独进行分析。也就是说，6疗程和4疗程AC治疗组与6疗程和4疗程T治疗组合并比较，来验证T的疗效与AC相同的假设，这样是无效的。

　　关于这一试验所发表的文章中都未提及相互作用的问题。如果存在相互作用，就需要对分析方法进行修正，从而将相互作用的因素考虑在内，那么也就需要更大的样本量来解答这两个特殊的问题。很可能研究者们无法检测其相互作用，因为在试验过程中，试验设计方案发生了改变。即使他们检测出了相互作用，这样的检测也是效力不够的，因此无法解释这一无意义的结果。

　　CALGB40101试验应用非劣性（疗效相同）设计来判断T和AC辅助化疗效果是否相似，这可能是一个合适的选择。非劣性临床试验的目的是证实实验治疗方案不比标准治疗方案差（其差异不超过预设的边界，也就是NIFm）。如果新的治疗比标准治疗费用低、容易执行或安全，那么这一方案就是有用的。应用这一设计，为了增加实验治疗方案的其他益处，研究者们设定了一个他们愿意接受的疗效降低的界限。

　　在CALGB40101试验中，研究者们假设，与AC化疗相比，T单药治疗的毒性作用更低。因为研究者们只想证明，实验治疗方案（在该试验中为T）不比标准治疗方案（在该试验中为AC）差，而并不关心实验治疗方案是否优于标准治疗方案，单侧标准误为0.05。非劣性试验设计中，非劣性边界的选择是最关键的。最近对应用非劣性设计的肿瘤学随机试验进行的荟萃分析中，预设的NIFm的优势比的中位数为1.25，作者们评论到，1.25是一个相对较高的NIFm值，如果NIFm值小于1.25，我们就认为实验治疗方案的疗效不比标准治疗方案差，而事实上，这时实验治疗方案的疗效不如标准治疗方案。CALGB40101试验中乳腺癌临床试验，作者们规定NIFm不能超过1.3（也就是，优势比的95%置信区间的上限不超过1.3），此时p为89%。

　　这表明研究者们愿意放弃30%的无复发生存期，认为T的疗效与AC相同。应用如此大的非劣性边界的风险是，这样一个所谓的阳性结果（也就是，证实为非劣性）不会对临床实践产生影响。例如，95%置信区间的上限为1.29时，很可能临床医生会认为，该NIFm值太大了，而拒绝应用T代替AC。幸运的是，尽管过程漫长，研究者们在CALGB40101试验中得到了一个清晰的答案：优势比的预设值为1.26，单侧置信区间的上限为1.48，如果试验达到了预定的样本量，上限低于1.3的几率将小于5%。很明显，T的疗效不如AC，不能作为替代治疗方案。

　　可能令人惊奇的是，在同一试验中比较4疗程和6疗程化疗时，作者们应用了一个相似的优势比（双侧为0.05，p为91%）作为6疗程化疗优于4疗程化疗的证据。因为从临床的观点出发，与优越性试验相比，非劣性试验需要的差异更小，很难理解为什么两个试验应用了相似的优势比。理想情况下，非劣性试验的优势比上限应该更小。然而，样本量不允许增加，这也就可以解释为什么两个试验使用相同的优势比上限了。CALGB40101试验开始于2002年，持续到2010年，根据数据安全监控委员会的推荐，2008年就开始停止6疗程和4疗程疗效的比较的患者入组。数据安全监控委员会在预计不良反应发生率达到10%时对结果进行监测，以后每半年监测一次。

　　2010年，数据安全监控委员会停止了AC和T疗效比较的患者入组，尽管还不清楚要用什么标准来适应这一推荐。该试验没有达到原始的数据增长目标(3，871/4，646，83.3%)，也没达到不良反应的目标数(在不良反应达到了原计划的76.9%时，进行了T和AC疗效比较的最终分析)。貌似数据增长缓慢导致了其提前结束。数据增长缓慢与试验进行当中草案的多次修订有关。2003年，CALGB97415试验中，化疗的频率（每2周）比标准化疗方案（每3周）要高，CALGB40101试验随后对其进行了修改，从而适应AC和T两个化疗方案都能耐受的频率要求。

　　这一修正案也允许应用白细胞生长因子。2005年，入组条件（由原来的淋巴结阴性乳腺癌患者）放宽到1-3个腋窝淋巴结阳性的乳腺癌患者，可能是为了增加入组患者的数量。同年，人类表皮生长因子受体2(HER2)辅助化疗试验报道后，HER2检测和HER2靶向治疗成为乳腺癌辅助治疗的常规，被允许在CALGB40101试验中使用。尽管这些草案修订反映了良好的临床试验结果，但是这不是一次小的调整，反而增加了试验设计的复杂性，增加了结果解释的困难。生长因子的引入后，化疗频率的改变增加了干扰作用，很可能会导致很难发现6疗程化疗（与4疗程化疗相比）的优越性。入组患者的缓慢增长最终导致了统计学效力的降低（考虑到目前的数据明确证实T的疗效不如AC，这一点已不那么重要了）。

　　试验设计的复杂性对入组患者的增长有不利影响。这种将析因分析、优越性和非劣性合并的创新试验设计可能对入组患者的增长有不利影响。在目前的试验环境中也不允许出现这样一个旷日持久的试验。如果试验设计更简单（例如，拿每一种化疗方案的4疗程和6疗程疗效作比较，或拿4疗程的T单药治疗与AC方案的疗效作比较），入组患者的增长能否更快呢？这是很可能的。尽管经过漫长的过程，研究者们获得了两个原始问题的答案，但是这些结果的准确性难以保证，统计学效力很可能会不充足，难以解答其中一个问题，甚至两个问题都无法解答。

　　我们应该祝贺CALGB40101试验的研究者们对这一试验的坚持不懈。他们开始试验的时候，AC化疗的持续时间是一个重要的问题，因为AC的疗效并不优于环磷酰胺、甲氨蝶呤和氟尿嘧啶方案，这导致了患者选择4疗程的蒽环霉素化疗方案，而不是疗程更长的AC化疗方案。基于转移性乳腺癌单药化疗的结果，试验开始时检测T单药化疗的疗效不比AC方案差是一个合理的选择。但是，乳腺癌的辅助治疗不一定和转移性乳腺癌相同。CALGB40101试验的问题未将多药联合化疗的疗效优于单药化疗的试验结果考虑在内。

　　最后，CALGB40101试验的结果为辅助化疗方案提供了一些有用的生物学信息。然而，考虑到许多患者现在同时使用紫杉烷和蒽环类药物，在目前的日常临床实践中，该结果缺乏普遍性。T单药治疗的疗效比AC差这一结果的发现，的确打消了某些人放弃在早期乳腺癌中应用蒽环类药物的念头。选择NIFm为1.30存在明显的风险，尤其是如果临床医生都认为这一数值太高的话，更是如此。改变临床实践的试验设计仍然非常具有挑战性，实现严格执行、可行性和费用之间的平衡，选取折中方案是最主要的困难。关于这种权衡的争论还在继续，然而，简单的设计和入组患者数量的快速增长才能形成与临床关系最密切的相关结果。

　　结肠癌辅助化疗：卡培他滨适用于 Dukes’ C 期、原发肿瘤根治术后、适于接受氟嘧啶类药物单独治疗的结肠癌患者的单药辅助治疗。其治疗的无病生存期（DFS）不亚于 5－氟尿嘧啶和甲酰四氢叶酸联合方案(5-FU/LV) 。卡培他滨单药或与其他药物联合化疗均不能延长总生存期（OS），但已有试验数据表明在联合化疗方案中卡培他滨可较 5-FU/LV 改善无病生存 期。医师在开具处方使用卡培他滨单药对 D

　　适用于绝经后妇女的晚期乳腺癌的治疗。对雌激素受体阴性的病人，若其对他莫昔芬呈现阳性的临床反应，可考虑使用本品。 适用于绝经后妇女雌激素受体阳性的早期乳腺癌的辅助治疗。

　　1. 适用于经他莫昔芬及其它抗雌激素疗法仍不能控制的绝经后妇女的晚期乳腺癌。 2. 绝经后妇女雌激素阳性的早期乳腺癌的辅助治疗。 3. 对雌激素受体阴性的病人，若对他莫昔芬呈现阳性的临床反应，可考虑使用本品。

　　适用于绝经后妇女的晚期乳腺癌的治疗。适用于绝经后妇女激素受体阳性的早期乳腺癌的辅助治疗。适用于曾接受2到3年他莫昔芬辅助治疗的绝经后妇女激素受体阳性的早期乳腺癌的辅助治疗等。

　　1．治疗女性复发转移乳腺癌。 2．用作乳腺癌手术后转移的辅助治疗，预防复发。

　　1、治疗女性复发转移乳腺癌； 2、用作乳腺癌手术后转移的辅助治疗，预防复发。

　　疏肝活血，软坚散结。用于经期乳胀痛有块，月经不调或量少色紫成块及乳腺增生。

　　舒肝活血，祛痰软坚，用于肝郁气滞、痰瘀互结所致的乳癖，症见肿块或结节、数目不等、大小不一、质软或中等硬、或胀痛、经前疼痛加剧；乳腺增生病见上述证候者。

　　疏肝活血，软坚散结。用于经期乳胀痛有块，月经不调或量少色紫成块及乳腺增生。

　　扶正固本，活血消症。适用于正气虚弱，瘀血阻滞，原发性肝癌不宜手术和化疗者辅助治疗用药，有改善肝区疼痛、腹胀、乏力等症状的作用。在标准的化学药品抗癌治疗的基础上，可用于肺癌、胃肠癌、乳腺癌所致的神疲乏力、少气懒言、脘腹疼痛或胀闷、纳谷少馨、大便干结或溏泄、或气促、咳嗽、多痰、面色晄白、胸胁不适等症，改善患者生活质量。

　　疏肝活血，软坚散结。用于经期乳胀痛有块，月经不调或量少色紫成块及乳腺增生。

　　主要用于治疗晚期乳腺癌和晚期子宫内膜癌，对肾癌、前列腺癌和卵巢癌也有一定疗效。并可改善晚期癌症者的食欲和恶病质。

　　疏肝活血，软坚散结。用于经期乳胀痛有块，月经不调或量少色紫成块及乳腺增生。

　　主要治疗消化道肿瘤，对胃癌、结肠癌、直肠癌有一定疗效。也可用于治疗乳腺癌、支气管肺癌和肝癌等。还可用于膀胱癌、前列腺癌、肾癌等。

　　用于胃癌、肠癌、胰腺癌等消化道癌，亦可用于乳腺癌和原发性肝癌。手术前后用药有可能防止癌的复发、扩散和转移。

　　用于益气健脾,理气化痰,活血祛瘀合并化疗具有改善原发性非小细胞肺癌胃肠癌,乳腺癌,中医脾虚痰瘀证所致的气短,面色晄白,胸痛,纳谷少馨,胸胁胀满等症状 的作用，可提高患者化疗期间的生活质量。对原发性非小细胞肺癌合并NP（NVB、PDD）及MVP（MMC、VDS、PDD）方案化疗时，在抑制肿瘤方面具有一定的辅助治疗作用。

　　本品为非甾体抗炎药，仅在至少一种其他非甾体抗炎药治疗失败的情况下使用。可用于慢性关节炎（如骨关节炎等）的疼痛、手术和急性创伤后的疼痛、原发性痛经的症状治疗。

　　用于缓解轻至中度疼痛如：关节痛、肌肉痛、神经痛、头痛、偏头痛、牙痛、痛经，也用于普通感冒或流行性感冒引起的发热。乳腺癌临床试验