乳腺癌临床和实验研究的新进展

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　　腺癌临床乳腺癌是一种女性常见的恶性肿瘤。在女性中，每年新增乳腺癌病例数超过肺癌及结直肠癌，在所有的肿瘤中排死亡人数发病机制尚不明确。近年来，随着医学分子生物学技术的进步，乳腺癌的临床和实验研究展现许多成果，对乳腺癌的病因、发病机制和治疗进行了多方面富有成效的工作目前乳腺癌的具体病因还不清楚。已知乳腺癌发生和多种因素有关。1．病毒因素：早在1936就提出：在小鼠中含有一种乳腺肿瘤病毒，可以通过乳汁将乳腺亲代传给予代。但是到目前为止还没因乳腺癌动物模型中得到应mammarytumorvirus-polyomamiddle2．遗传因素：约10％乳腺癌具有“家族聚集性”。最常见的家族性乳腺癌是抑癌基变类型4。，亦有Brca基因缺失以及CHEK2等位基因突变等报道3．内分泌因素：乳腺是一种激素敏感性器官，是种激素的靶器官。已经证实雌激素及孕激素水平和乳腺癌的发生发展密切相关。4．目前还发现乳腺癌的发生与患者的年龄、月经、婚育、放射线照射、营养因素、环境因素等有关。腺癌转移转移是恶性肿瘤的特征，也是其难以治愈现多种与转移相关的机制。Ma素受体底物(IRS白在乳腺癌转移过程重要作用。但是IRS．1IRS．2作用相反乳腺癌临床试验，IRS．1通过(AKT)．哺乳动物雷帕霉素靶蛋mTOR)信号通路抑制乳腺肿瘤的转移，而IRS-2在乳腺癌的转移过程中起促进作用J。最近研究结果提出：ErbB-2信号通DOI：10．3760／cma．j．issn．1001-9030．2012．05．002作者单位：510080广州，中山大学附属第一医院乳腺外科腺癌转移，因此Plexin—B1代表ErbB-2阳性乳腺癌患者的新候选治疗靶点。另外Stavik发现，组织因子通路抑制因子TFPI)下调与细胞生长相关，但TFPI下调也可刺激细胞的迁移和侵袭。乳腺癌细胞TFPI下调诱导酪氨酸磷酸化信号而促进乳腺癌转移以TFPI可能成为FOXC1抑制移；Staid也提出包括TFF1因与乳腺癌骨转移相关。目前关于乳腺癌的转移机制还不清楚，可能多种因素协同参与乳腺癌的转移过程。三、乳腺癌的内分泌治疗研究1896Bestson在《Lancet发布切分泌治疗成为乳腺癌内分泌治疗发展史上的里程碑。20世纪70年代三苯氧胺开始应用于乳腺癌内分泌治疗，可降低年复发率生存率明显提高。目前乳腺癌的内分泌治疗已经成为雌激素受体(ER)、孕激素受体PR)阳性乳腺癌的常规治疗。甾体类雌激素拮抗剂三苯氧胺及芳香酶抑制剂分别用于ER、PR阳性的乳腺癌女性，特别是绝经后的乳腺癌女性。然而，乳腺癌患者在内分泌治疗过程中常常发治疗抵抗。据报道激活表皮生长因子受体(EGFR)号可导致乳腺癌内分泌治疗抵抗。吉非替尼是一种EGFR酪氨酸激酶抑制剂，在绝经后激素受体阳性的患者中进行期实验评估吉非替尼联合阿纳托唑(制芳香酶活性而抑制雌激素合成。发挥缩小肿瘤或延缓肿瘤生长作用)一种雌激素受体拮抗剂，能以可逆方式与雌激素受体结合，可治疗其他抗雌激素治疗失败ER阳性的绝经后转移性乳腺癌抗肿瘤效应及不良反应。结果表明，与单独应用内分泌或吉非替尼治疗比较，联合治疗组获益率无优势。临床前研究结果表明，抗血管内皮生长因子辅助治疗可改善激素敏感性乳腺癌患者抗雌激素内分泌治疗的疗效。因此有学者进行了期实验评估内分泌治疗联合贝伐单抗治疗激素受体阳性转移性乳腺癌患者的有效性、可行究结果表明，贝伐单抗联合阳性的乳腺癌患者是可行属于核受体超家族。ERa在乳腺癌的病理生理机中具有重要作用。ER仅对基因的调控需要多种转录因子聚集在雌激素反应基因启动子究结果表明这些辅因子在乳腺癌发生发展过程中起作用。自从1997肿瘤中扩增SRC一3，又称AIB1)目前认为SRC-3不仅是激素受体辅助激活剂[143，还在乳腺癌风险、致癌成因、内分泌治疗的反应、效果以及临床预后评估中具有潜在作用引。SRC．3位于2O号染色20q12～13p160家族。N区，包含基本的螺旋一环．螺旋结构域和pas、ahrsim基序，形成bHLHPas区，此区作为其他DNA合转录因子相互作用白界面。在未经内分泌治疗的早期乳腺癌患者肿瘤中可检测到高水平SRC．3，且SRC-3高表达期无病生存与总存活率无关。乳腺癌患者他莫昔芬内分泌治疗的单变量多变量分析结果表明，高表达SRC．3DFs相关但对总存活率无影响。再者，乳腺肿瘤细胞SRC一1通过激活多瘤促活化因子(PEA3Twist表达而促进乳腺肿瘤浸润与转移分泌治疗抵抗过程’J。最近研究发现雌激素是通过ERaERp平衡效应来介导生物学作用；尽管这两种受体的结构相似已有报道ER[3如丢失ERI3)可能在乳腺癌的发生、进展过程中起至关重要的作用ERp能否作为乳腺癌临床治疗ERI3对肿瘤预后有无评估意义，尚需大量实临床试验数据的进一步阐明。乳腺癌患者ER表达阳性因为PR是功能性ER表达的反应性标志。已有研究结果提PR是乳腺癌靶向治疗的潜在指标。PR分为PR—A、PR—B两种。PR．A、PR．B在乳腺癌的发展中起着不同的作用。PR—A主要是保持卵巢和子宫的功能，PR腺癌中一般高表达PB—B由于其转录激活作用而在乳腺癌中低表达。两种PR的比例失调以影响转录的进程，PR-A／PR—B值升高提示患者恶性程度高，内分泌治疗效果差，患者的预后差。提示PR．A高表达的患者宜于抗PR治疗。四、乳腺癌的基向治疗研究1．乳腺癌因靶向治疗是乳腺癌治疗的重要突。近年来，随着人们对乳腺肿瘤分子亚型、遗传变异及其信号通路认识的不断提高，已经研发出一些成功的分子靶向治疗药物。其中范例是高表达HER2乳腺向治疗，其他的分子靶向治疗药物也正在研制中。正常人HER2在乳腺上皮细胞低表达。曲妥单抗由重组DNA曲妥单抗联合或者序贯乳腺癌化疗改变了HER2受体过表达的早期乳腺癌患者的预后，现在曲妥单抗已经成为早期HER2高表达乳腺癌患者的联合辅助疗常规_20]。其次，曲妥单抗．DM1(T．DM1)是另一种抗一HER2抗体药物，曲妥单抗与DM1共价结合，T—DM1与HER2结合，T—DM1经水解酶降解导致HER2过表达细胞内的美登素释放。应用T—DM1期试验研究结果单抗治疗后恶化的晚期HER2阳性乳腺癌患者中，应用推荐剂量T．DM1的临床获益率为73％。其后，在曲妥单抗耐药患者试验结果也证实了单独应用T．DM1的作用单抗是一种重组的单克隆抗体HER2受体胞外结构区结合，抑制HER2区二聚体 的形成，阻断受体介 号转导通路引。这可能部分解释 帕妥珠单抗 抑制 HER2 低表达肿瘤生长 曲妥珠单抗与HER2 受体的细胞 区结合，二聚体 的形成不涉及 区，因此曲妥珠单抗只对 HER2 过表达 的乳腺癌患 者有效。 目前正在进行帕妥珠单抗治疗 HER2 低表达 晚期乳腺癌 的期临床研究 。Baselga 的研究结果显示帕妥珠单抗联合赫赛汀( 曲妥单抗) HER2阳性乳腺癌 患者具有确切 的抗肿瘤活性 ，临床 获益率达50％ T—DM1与帕妥珠单抗是否能联合 目前正在进行期研究。对抗 HER2 药物抵抗可能是 由于受体下游信号通 可恢复对抗HER2 制剂的敏感性。最近在 曲妥单抗预 处理 HER2过表达转移性乳腺癌患者 中进行的一项 期研究显示，联合应用mTOR 抑制剂依维莫 27例患者评估 44％、有前景的抗肿瘤 联合治疗。HER2 PI3K抑制剂联合 治疗研 也在进展中。对HER2 单克隆抗体抵抗 的另一潜在机 HER2受体 剪短 2．抗血管内皮细胞生长因子单克隆抗体贝伐单抗 类应用于乳腺癌治疗的抗血管生成靶向治疗药 物。Miller E2100111期临床随机 试验结果表 明，紫杉醇联合贝伐 单抗 能显著延长 患者病灶无进展 生存 时间及患者的总生存率。但是使用贝伐单抗有可 能引起严重的并发症，如休克、多器 官功能衰竭等。 内皮细胞 生长 因子抗体 药物正在研 中华实验外科杂志20 12 ExpSurg ，May 20 12 ，Vo1．29 ，No．5 3．微小 RNA 一种小分子非编码内源 RNA。最近研究结果表 miRNA的表达水平