Jou of Cli Onc 体外培养自体TIL淋巴细胞有效治疗乳腺癌II期临床试验

　　乳腺癌临床试验“转移性乳腺癌（mBrCa）通常是一种不可治愈的疾病，对现有的免疫疗法只有适度的反应。这项研究调查了乳腺癌体细胞突变的免疫原性，并探讨了在转移性疾病患者中突变反应性肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）的初步试验中的治疗效果。”研究人员写道。

　　“42名mBrCa患者对先前的治疗方案耐药，他们接受了转移病灶的手术切除、TIL培养物的分离、外显非同义肿瘤突变的鉴定以及新抗原反应性的免疫筛查。具有适当反应性的临床合格患者被纳入正在进行的II期试验性试验的一个队列乳腺癌临床试验，该试验是对选定的新抗原反应性TIL的过继细胞转移进行短期pembrolizumab治疗。”“从所有42例mBrCa患者的切除病灶中分离并培养TIL，并确定每位患者的非同义突变的中位数是112个（范围：6-563）。42例患者中有28例（67%）含有识别至少一种免疫原性体细胞突变的TIL（中位数：每位患者三种新抗原乳腺癌临床试验，范围：1-11），13名患者表现出适合过继转移的强烈反应性。”“8名患者仍符合临床治疗条件，6名患者参加了富集新抗原特异性TIL的过继细胞转移方案，并与pembrolizumab联合使用(≤ 4剂）。三名患者出现客观肿瘤消退，包括1例完全缓解（目前持续5.5年）和2例部分缓解（6个月和10个月）。”“大多数乳腺癌患者产生了针对其癌症突变表达产物的自然免疫反应。TIL的过继转移对于mBrCa患者来说是一种高度个性化的实验选择，在这项试点试验中被证明能够调节客观反应，值得进一步研究。”研究负责人、NCI癌症研究中心外科主任Steven A.Rosenberg医学博士说：“激素受体阳性乳腺癌不能激发免疫反应，并且对免疫治疗不敏感，这是一种流行的教条。研究结果表明，这种形式的免疫疗法可用于治疗一些已经用尽所有其他治疗方案的转移性乳腺癌患者。”试验中使用的免疫治疗方法是20世纪80年代末由Rosenberg和他在NCI的同事开创的。它依赖于TIL，即在肿瘤内部和周围发现的T细胞。TIL可以靶向具有免疫细胞识别的新抗原的肿瘤细胞。新抗原是在肿瘤DNA发生突变时产生的。已发现其他形式的免疫疗法可有效治疗具有许多突变并因此具有许多新抗原的癌症（例如黑色素瘤）。然而，科学家们表示，它对新抗原较少的癌症（如乳腺癌）的有效性尚不清楚。这项新研究的结果来自Rosenberg及其同事正在进行的II期临床试验。该试验旨在了解免疫治疗方法是否可以导致转移性上皮癌（包括乳腺癌）患者的肿瘤消退。2018年，研究人员显示，一名在该试验中接受治疗的转移性乳腺癌患者的肿瘤完全缩小，称为完全缓解。在这项试验中，研究人员使用全基因组测序来确定42名转移性乳腺癌患者的肿瘤样本中的突变，这些女性尽管接受了所有其他治疗，但其癌症仍在进展。然后，研究人员从肿瘤样本中分离出TIL，并在实验室测试中测试它们对肿瘤中不同突变产生的新抗原的反应性。28名女性的TIL至少能识别一种新抗原。几乎所有鉴定出的新抗原对于每位患者都是独一无二的。“令人着迷的是，这些癌症的致命弱点可能就是导致癌症的基因突变。”Rosenberg说，“自2018年的那项研究以来，我们现在掌握了42名患者的信息，表明大多数患者会引起免疫反应。”对于接受治疗的六名女性，研究人员提取了反应性TIL，并在实验室中将其大量培养。然后，他们通过静脉输注将免疫细胞返回给每位患者。在输注之前，所有患者还接受了四剂免疫检查点抑制剂pembrolizumab（Keytruda），以防止新引入的T细胞失活。治疗后，六名女性中有三名的肿瘤缩小了。其中一位是2018年研究中报道的最早的女性，她至今仍然没有患癌症。另外两名女性在6个月和10个月后肿瘤分别缩小了52%和69%。然而，一些疾病复发并被手术切除。在接受TIL治疗后，这些女性分别在大约五年和三年半后没有患癌症的证据。研究人员承认，使用已被批准用于某些早期乳腺癌的pembrolizumab可能会增加其对TIL治疗结果影响的不确定性。然而，他们说，在激素受体阳性的转移性乳腺癌患者中，单用这种检查点抑制剂治疗并没有导致肿瘤持续缩小。Rosenberg说，随着NCI致力于细胞疗法的新大楼预计于今年年初启用，他和他的同事可以开始治疗更多的转移性乳腺癌患者，作为正在进行的临床试验的一部分。他指出，这种新的免疫治疗方法也可能用于其他类型的癌症患者。Jou of Cli Onc 体外培养自体TIL淋巴细胞有效治疗乳腺癌II期临床试验