乳腺癌临床试验里程碑TOP10

　　乳腺癌临床试验里程碑TOP101894年，约翰霍普金斯医院的William Stewart Halsted教授详细记录了他通过切除组织、胸肌和腋窝淋巴结来治疗乳腺癌的手术，这一手术被他命名为根治性切除术。这一术式的创立正式开启了乳腺癌的现代治疗时代。可惜的是，自1984年以后的近100年里，乳腺癌治疗几乎没有发生革命性的变化。

　　20世纪80年代，全乳放疗、化疗、保乳手术等手段逐渐兴起，1983年他莫昔芬成为首个内分泌治疗药物。随后在90年代，曲妥珠单抗成为第一个治疗乳腺癌的靶向药物，前哨淋巴结活检技术开始迅速发展……乳腺癌的生存预后得到了显著的改善，目前已成为生存期最长的肿瘤之一。

　　今天，我们就从临床试验的角度，盘点乳腺癌治疗史上的“里程碑”研究。在阅读和欣赏这些经典的同时，让我们向每一项研究背后的研究者、患者和工作人员致敬，感谢你们每一个人的努力、智慧和奉献。

　　备注：本文数据引用自DeepMed数据库后台AI数据工坊cScout的统计结果，纳入总被引次数最高的乳腺癌临床试验相关文献共10篇，按发表时间降序排列。如有问题，欢迎留言补充。关于DeepMed数据库的介绍及试用渠道，请查看文末。

　　2001年，《新英格兰医学杂志NEJM》刊登了一项具有“划时代”意义的研究——曲妥珠单抗联合化疗治疗HER2过表达转移性乳腺癌。这项研究是一项开放、多臂、III期临床试验，针对具有HER2过表达且转移灶未经历化疗的晚期乳腺癌患者，一线应用曲妥珠单抗联合化疗（未接受过蒽环类药物：蒽环联合环磷酰胺；接受过蒽环类药物：紫杉醇）对比单独化疗的疗效。

　　研究自1995年开始启动，纳入了469名患者，主要终点是至疾病进展时间（TTP）和不良反应发生率，次要终点为客观缓解率及持续时间，以及总生存期。

　　研究结果显示：曲妥珠单抗联合化疗组的至疾病进展时间TTP显著长于单纯化疗组（中位7.4 vs 4.6个月，P＜0.001），客观缓解率ORR更高（50% vs 32%，P＜0.001），缓解持续时间DoR更长（中位9.1 vs 6.1个月，P＜0.001），无疾病进展生存期PFS更长（中位6.9 vs 4.5个月，P＜0.0001），生存期OS更长（中位25.1 vs 20.3个月，P=0.046）。

　　不良反应方面，最重要的不良反应是心力衰竭，发生率在曲妥珠单抗联合蒽环组为27%，联合紫杉醇组为13%，单纯蒽环组8%，单纯紫杉醇组1%，大多数症状经治疗后能够缓解。

　　研究结论：HER2过表达转移性乳腺癌患者一线应用曲妥珠单抗具有显著的临床获益。

　　魔方点评：曲妥珠单抗是第一个用于治疗实体瘤的人源化单克隆抗体，第一个被批准的酪氨酸激酶抑制剂，以及第一个成功以生物标志物为指导的抗肿瘤药物。1986年，人类第一次发现HER2基因与乳腺癌和卵巢癌有关；6年后即1992年，由UCLA医学院的Slamon教授主导的HER2单克隆抗体曲妥珠单抗I期研究正式开展。1998年，曲妥珠单抗（赫赛汀）被美国FDA以绿色通道的方式快速批准，联合紫杉醇一线治疗或单独二/三线阳性转移性乳腺癌患者。

　　2001年，曲妥珠单抗III期研究的正式成果在NEJM发表，试验以确凿无疑的证据证实了曲妥珠单抗在HER2过表达患者中优异的疗效。基于研发曲妥珠单抗做出的巨大贡献，2019年9月，Slamon教授及另外两位研究者（美国基因泰克公司的前科学家H. Michael Shepard、德国马克斯•普朗克生物化学研究所的Axel Ullrich）获得了被视为美国最高生物医学研究荣誉奖项的拉斯克（Lasker）临床医学研究奖。

　　NO2：NSABP B-06研究-全切术、保乳手术、保乳手术联合放疗的20年随访研究（2002年）

　　通讯作者：Bernard Fisher 美国匹兹堡国家乳腺和肠道外科辅助治疗研究组（NSABP）

　　NSABP B-06研究是一项由NSABP开展的前瞻性、干预性临床研究，研究开始于1976年，纳入了1851名I-II期浸润性乳腺癌患者，肿物直径在4厘米以内，将患者随机分组，对比全切术、保乳手术、保乳手术联合放疗这3种方法的疗效和安全性。

　　经过20年的随访，研究发现，三组之间的无病生存、无远处转移生存、总生存情况均无显著差别。与单纯保乳手术相比，保乳联合放疗可以明显降低同侧的累计复发率（14.3% vs 39.2%，P＜0.001）。

　　对于经历肿瘤切除术且切缘无肿瘤的患者而言，术后联合放疗的死亡风险低于未放疗的患者，尽管统计学差异不明显（HR 0.91，95% CI 0.77-1.06，P=0.23）。进一步分析发现，放疗可以显著降低因乳腺癌死亡的风险，但是同时非乳腺癌死亡的风险可能增加，二者相抵减弱了放疗的生存益处。

　　研究结论：保乳手术联合放射治疗仍然是适合乳腺癌女性患者的治疗方法，但前提是切除标本的边缘没有肿瘤。

　　魔方点评：美国国家乳腺和肠道外科辅助治疗研究组（NSABP）是一项由美国国家癌症研究所（NCI）支持的临床试验联合协作组织。自1958年NSABP项目入组第一名患者开始，60多年来相继发表了众多乳腺癌和结直肠癌领域的“高光”文献，改变了乳腺癌的诊疗历程。1967年，Bernard Fisher教授被任命为NSABP项目的主席，开展了一系列乳腺癌相关的重要临床试验。这项高引的研究就是Fisher教授领导的代号为B-06的研究。

　　在B-06研究之前，以解剖学为基础的Halsted手术理论指导下的全切术一直被认为是根治乳腺癌的唯一方法。而B-04研究经过25年的随访发现全切术与更小范围的保乳手术之间没有生存获益的差别。B-06研究是在B-04研究的基础上，加上了肿瘤切除术联合术后放疗的治疗组，经过20年随访显示三者的患者生存也没有统计学差异，为保乳手术添加了非常强力科学的证据。

　　通讯作者：Edward H Romond 美国匹兹堡国家乳腺和肠道外科辅助治疗研究组（NSABP）

　　NSABP B-31和NCCTG-N9831研究都是随机、开放标签III期临床试验，都自2000年启动，纳入经过手术切除的HER2阳性乳腺癌3676名患者，比较单独辅助化疗与联合曲妥珠单抗的疗效和安全性。其中，NSABP B-31（NCT 00004067）分为2组：1组为单纯化疗（阿霉素联合环磷酰胺AC序贯紫杉醇，每3周），2组为化疗联合曲妥珠单抗（紫杉醇第1次给药时同步曲妥珠治疗52周）。NCCTG-N9831（NCT 00005970）分为3组：A组为阿霉素联合环磷酰胺序贯每周紫杉醇；B组为在A组治疗完成后应用曲妥珠单抗52周；C组为在A组开始应用紫杉醇时即同步应用曲妥珠单抗52周。

　　由于这两个研究在入组人群和方案设计上极为相似，因此研究者将对两个研究进行了合并分析，将NSABP B-31的1组与NCCTG-N9831的A组联合作为对照组（单纯化疗组），NSABP B-31的2组与NCCTG-N9831的C组联合作为干预组（化疗联合同步曲妥珠单抗组），并舍弃了NCCTG-N9831的B组，比较对照组与干预组的疗效和安全性。2005年，研究的3年中期分析发表于NEJM。2014年，研究的长期随访结果更新于JCO。

　　结果发现：截止2005年3月15日，共发生395例事件（复发、二次原发癌、死亡），其中曲妥珠单抗组发生133例，化疗组发生261例（HR 0.48，P＜0.0001）。曲妥珠单抗组的3年无病生存率显著高于化疗组（87.1% vs 75.4%），3年总生存率也明显高于化疗组（94.3% vs 91.7%，HR 0.67，P=0.015）。

　　不良事件方面，曲妥珠单抗联合蒽环类药物的主要不良事件是心功能不全，其中3年Ⅲ或Ⅳ级充血性心力衰竭或心因性死亡发生率为4.1%（B-31研究）和2.9%（N9831研究）。曲妥珠单抗组有少量的间质性肺炎发生。

　　研究结论：多柔比星+环磷酰胺后继以紫杉醇和曲妥珠单抗辅助治疗能改善手术切除HER2阳性乳腺癌妇女的预后。

　　基于本研究取得的成果，2006年11月，FDA批准曲妥珠单抗可联合AC序贯紫杉醇方案用于HER2阳性淋巴结阳性乳腺癌的术后辅助治疗。

　　魔方点评：1998年，曲妥珠单抗获批晚期HER2阳性乳腺癌适应症。与其他不少药物一样，曲妥珠单抗后续开始了往早期乳腺癌研发的步伐。2005年发表在NEJM的这篇文章巧妙地联合了两个III期临床试验的结果，将总体试验人群扩大到超过3500人，提示曲妥珠单抗联合化疗能够降低52%的3年疾病复发风险，降低32%的3年死亡风险。正是因为该研究，曲妥珠单抗首次获批辅助治疗适应症，开创了HER阳性早期乳腺癌的“靶向”时代。

　　2014年，JCO刊登了这两个研究平均随访10年的长期汇总分析。结果显示，化疗序贯曲妥珠单抗较单纯化疗组显著降低了37%的死亡风险（HR 0.63,95% CI 0.54-0.73，P＜0.001），将10年生存率由75.2%提升到84%。同时无病生存率DFS显著改善，10年DFS率由62.2%提升到73.7%。

　　NO4：HEAR研究-辅助化疗结束后应用曲妥珠单抗治疗HER2阳性乳腺癌（2005年）

　　HEAR研究是一项开放、多臂、多中心III期临床试验，主要纳入I-II期HER2阳性且手术后的乳腺癌患者（分为淋巴结阳性和淋巴结阴性），在经历了至少4周期的辅助或新辅助化疗之后，随机等比例分为3组：1年曲妥珠单抗、2年曲妥珠单抗和观察组。

　　研究自2001年开始招募，纳入5099名患者，2005年平均随访1年的中期分析结果发表于NEJM，后多次更新，最近一次更新是在2017年，结果发表于Lancet。

　　发表于NEJM的1年中期结果显示：1年曲妥珠单抗和观察组的不良事件（复发、发生对侧乳腺癌、非乳腺癌恶性肿瘤、死亡）发生数分别为127例和220例，风险下降46%（HR 0.54，95% CI 0.43-0.67，P＜0.0001），曲妥珠单抗组的2年DFS率显著高于化疗组（85.8% vs 77.4%），2年无远处转移生存率也显著高于化疗组（90.6% vs 82.8%），2年总生存率没有明显差别（96% vs 95.1%），曲妥珠单抗组的严重心脏毒性发生率为0.5%。

　　研究提示：在辅助化疗后使用曲妥珠单抗治疗1年可显著提高HER2阳性乳腺癌患者的无病生存率。

　　魔方点评：此项研究与NSABP B-31/NCCTG N9831研究都是曲妥珠单抗治疗早期HER2阳性乳腺癌的干预性III期研究，不同之处为HEAR研究的患者包括有淋巴结阳性和淋巴结阴性者；且化疗方案不完全相同，有含蒽环类和不含蒽环类者；曲妥珠单抗的使用在化疗结束以后，而B-31/N9831研究是在紫杉醇开始治疗时即同步使用曲妥珠单抗。

　　正是由于HEAR研究以及NSABP B-31/NCCTG N9831研究的中期分析结果在2005年公布，2006年起，美国《NCCN乳腺癌临床实践指南》推荐AC方案序贯紫杉醇同期使用曲妥珠单抗作为HER-2阳性早期乳腺癌的标准辅助治疗方案之一，同时NCCN推荐在所有辅助化疗结束后序贯使用曲妥珠单抗1年作为HER-2阳性早期乳腺癌辅助治疗方案的选择之一。

　　2007年，HEAR研究的2年随访结果出炉，结果显示：曲妥珠单抗1年治疗组的3年DFS率、无远处转移生存率和总生存率均显著优于化疗组。基于HEAR研究的优异结果，2008年1月，FDA批准曲妥珠单抗联合化疗用于HER2阳性淋巴结阴性乳腺癌（ER/PR阴性或具有一项高危因素）的术后辅助治疗。

　　NO5：E2100研究-紫杉醇联合贝伐珠单抗对比单纯紫杉醇治疗转移性乳腺癌（2007年）

　　E2100研究是一项开放标签、平行对照、多中心III期临床试验，旨在针对未经治疗的IV期转移性乳腺癌患者，随机分配至紫杉醇（第1、8、15天给予90mg/㎡，4周1周期）联合贝伐珠单抗（第1和15天给予10mg/kg），或单纯紫杉醇治疗组，主要终点为PFS，次要终点为OS等。

　　不良反应方面，紫杉醇联合贝伐珠单抗的3-4级高血压、蛋白质、头痛和脑血管缺血的发生率明显增加，但中性粒细胞减少性发热发生率减少。

　　研究提示：与单独使用紫杉醇相比，紫杉醇联合贝伐珠单抗作为转移性乳腺癌患者的一线治疗方案，可以改善患者的无进展生存期，但对总生存无获益。

　　基于该研究结果，FDA于2008年3月批准贝伐珠单抗联合紫杉醇治疗转移性HER2阴性乳腺癌，同时FDA也强调这一获批是基于PFS而非OS的获益。但是，基于后续的其他研究结果综合分析，无法证实贝伐珠单抗的有效性和安全性，2011年11月FDA撤销了该适应症。

　　魔方点评：贝伐珠单抗是全球首个抗血管生成靶向药物。2004年，贝伐珠单抗首次获批上市，并获得多个癌种的治疗适应症。E2100研究是首个贝伐珠单抗用于乳腺癌的重要研究，后续有2项类似的研究——AVADO和RIBBON-1研究。这3项研究均提示贝伐珠单抗联合化疗能较单纯化疗显著提升PFS，但OS均未获益。

　　2012年，JCO杂志发表了一篇E2100、AVADO、RIBBON-1三篇研究的meta分析【6】，结果显示：贝伐珠单抗联合化疗能够降低30%的PFS事件风险，增加81%的ORR，但OS获益不显著（HR 0.95，95%CI 0.85-1.06），且贝伐珠单抗显著增加蛋白尿、高血压、心血管事件发生率。基于缺乏生存获益证据及潜在的毒性，肿瘤药物咨询委员会（ODAC）以12票赞成1票反对的结果最终撤销了贝伐珠单抗的乳腺癌适应症。

　　这项研究是一项单中心、回顾性病例对照研究，纳入了自1985到2004年这20年间，在M.D. Anderson癌症中心接受过新辅助化疗的1118名I-III期乳腺癌患者，比较其中三阴性乳腺癌和非三阴性乳腺癌之间的获益差异。

　　研究显示，23%患者为三阴性乳腺癌患者。三阴性乳腺癌患者的pCR率显著高于非三阴性乳腺癌患者（22% vs 11%，P=0.034），但是其3年PFS率和OS率显著低于非三阴性乳腺癌患者。三阴性乳腺癌患者的内脏转移风险更高，骨转移复发风险更低，复发后生存期更短。

　　但是，如果三阴性乳腺癌患者达到pCR，那么其生存期与非三阴性患者类似（P=0.24）；若未达到pCR，则其生存结局更差（P＜0.0001）。

　　研究结论：与非三阴性乳腺癌患者相比，三阴性乳腺癌患者的pCR率增高，且pCR者的生存率更佳。

　　魔方点评：三阴性乳腺癌因其缺少表达ER、HR及HER-2而得名，发生率占乳腺癌的20%-25%左右，难以通过内分泌治疗或HER-2靶向治疗获益。这项研究是截止发表当时最大的一项三阴性乳腺癌患者接受新辅助化疗的预后研究，研究揭示了三阴性乳腺癌接受新辅助化疗的pCR率更高，而且更重要的是，这部分达到pCR的三阴性乳腺癌患者预后与非三阴性患者相当。因此，研究支持三阴性乳腺癌患者采用新辅助化疗方案进行治疗，尽可能达到pCR。

　　NO7：BOLERO-2研究-依维莫司治疗绝经后HR阳性进展期乳腺癌（2012年）

　　BOLERO-2研究是一项双盲、平行对照、多中心III期临床试验，主要纳入绝经后的IV期HR阳性HER-2阴性，来曲唑或阿那曲唑治疗后复发或进展的乳腺癌患者，2:1随机分组，应用依维莫司联合依美西坦，或依美西坦联合安慰剂治疗。主要终点为PFS。

　　研究自2009年开始招募患者，共纳入724人，2012年首次正式发表于NEJM，后2014年更新于Ann Oncol。

　　研究结果显示：经过当地研究者评估，依维莫司联合依美西坦相比安慰剂联合依美西坦，前者显著延长了中位PFS，降低了57%的复发死亡风险（6.9 vs 2.8个月，HR 0.43，95%CI 0.35-0.54，P＜0.001）。经过中央委员会评估，同样前者显著延长PFS，降低了64%的复发死亡风险（10.6 vs 4.1个月，HR 0.36，95%CI 0.35-0.54，P＜0.001）。

　　不良反应方面，依维莫司联合依美西坦组最常见的3/4级不良反应为口腔炎（8%）、贫血（6%）、呼吸困难（4%）、高血糖、乏力和肺炎等。

　　研究结论：在绝经后、HR阳性、既往接受过非甾体芳香化酶抑制剂的晚期乳腺癌患者中，联合使用依维莫司和芳香化酶抑制剂能显著改善无进展生存期。

　　基于该研究结果，2012年8月，FDA批准依维莫司联合依美西坦用于治疗绝经后HR阳性HER-2阴性，来曲唑或阿那曲唑治疗失败的进展期乳腺癌患者。

　　魔方点评：PI3K/AKT/mTOR是乳腺癌中最常见的活化通路, PIK3CA是HR阳性HER2阴性乳腺癌最常见的突变基因。近年来的研究表明PI3K/AKT/mTOR通路的活化与HR阳性HER2阴性乳腺癌内分泌治疗耐药相关。依维莫司正是mTOR抑制剂的典型代表。这项研究证实了耐药机制中的关键通路的抑制作用能够显著改善PFS。

　　2014年，研究者公布了其OS最终结果，显示依维莫司联合依美西坦组并没有显著改善中位OS（31.0 vs 26.6个月，HR 0.89，95%CI 0.73-1.10，P=0.14）。对于这个结果, 作者也给出了一些分析。首先，由于前期样本量的估计主要基于PFS，导致BOLERO-2研究只有在OS改善达到8个月的情况下才有80%的检验效能。依维莫司联合依西美坦组的OS达到了31个月，比之前的非甾体类芳香化酶抑制剂在SoEFE和EFFECT研究中是显著延长的。其次，BOLERO-2研究在后续解救化疗上有微小的不均衡，安慰剂组后续更多患者应用了化疗。还有可能是由于恶性肿瘤的生物学行为造成的，当mTOR复合物被依维莫司抑制之后，负反馈调节启动。

　　NO8：EMILIA研究-恩美曲妥珠单抗治疗HER2阳性进展期乳腺癌（2012年）

　　EMILIA研究是一项开放、平行对照、多中心III期临床试验，研究纳入了经历过曲妥珠单抗一线阳性IV期乳腺癌患者，对比恩美曲妥珠单抗（T-DM1）与拉帕替尼联合卡培他滨的疗效和安全性。主要终点为PFS、OS和安全性。

　　不良反应方面乳腺癌临床试验，拉帕替尼联合卡培他滨的3-4级不良反应发生率更高（57% vs 41%）。T-DM1组的血小板减少和转氨酶升高的发生率更高，拉帕替尼联合卡培他滨的腹泻、恶心、呕吐及手足综合征的发生率更高。

　　研究结论：对于既往使用过曲妥珠单抗和紫杉烷类药物的HER2阳性晚期乳腺癌患者，相比拉帕替尼+卡培他滨，恩美曲妥珠单抗可以显著延长患者的无进展生存期和总生存期，且毒性小。

　　基于该研究结果，2013年2月，FDA批准恩美曲妥珠单抗单药治疗既往接受过曲妥珠单抗和紫杉醇一线阳性转移性乳腺癌。

　　魔方点评：恩美曲妥珠单抗（T-DM1）由曲妥珠单抗、细胞毒药物DM1通过硫醚连接子偶联而成，具有靶向性和细胞毒杀伤双重抗肿瘤作用，是首个应用于实体瘤的抗体药物偶联物（ADC）。这项研究正式对比了T-DM1与标准二线治疗（拉帕替尼联合卡培他滨）的疗效和安全性，显示出恩美曲妥珠单抗在DFS和OS上的显著获益，而且具有更好的耐受性。凭借EMILIA研究的优异表现，T-DM1成为国际公认的HER2阳性晚期乳腺癌的标准二线年，EMILIA研究的最终OS结果分析发表于Lancet Oncol。结果显示，在经历了交叉治疗之后，T-DM1组的中位OS达到29.9个月，仍然显著优于拉帕替尼联合卡培他滨组的25.9个月，降低了25%的死亡风险（HR 0.75，95%CI 0.64-0.88）。

　　这项研究是一项多中心、回顾性病例对照研究，纳入了1958到2001这40多年来，2168名瑞典和丹麦的经历过放疗的乳腺癌患者，其中发生冠心病的患者963名，其余1205名为病例对照。

　　结果发现，平均心脏照射剂量为4.9Gy，每增加1Gy，主要缺血性心脏病事件的发生风险增加7.4%，二者呈直线），而且并无明显阈值。缺血性心脏病风险开始于放射治疗后的前5年，风险持续增加直至30年后，而且风险增加的程度与患者在放疗时是否有缺血性心脏病高危因素无关。

　　早期乳腺癌放疗可以减少乳腺癌复发和死亡率，但是放疗也可能会造成缺血性心脏病发生的风险增加。这篇研究发布于2013年，通过大量的病例回顾，非常清晰地揭示了接受乳腺癌放疗患者患辐射相关缺血性心脏病的绝对风险，且这种风险可能持续长达30年。这种风险可以进一步与放疗降低的复发或死亡风险相比，最终权衡放疗的利弊。对于有心脏危险因素的女性，由于其心脏平均辐射剂量每增加单位风险的百分比与没有危险因素的女性相似。因此，已有心脏危险因素的女性的绝对心脏病风险高于其他女性。

　　IMpassion130研究是一项双盲、平行对照、多中心III期临床试验，主要纳入IIIB-IV期的转移性或无法手术局部进展的三阴性乳腺癌患者，一线治疗比较阿替利珠单抗或安慰剂联合白蛋白紫杉醇，持续治疗至疾病进展或出现无法接受的毒性。主要终点是在意向治疗ITT和PD-L1阳性人群中的PFS和OS。

　　本研究自2015年开始招募患者，共纳入902人。2018年研究首次发表于NEJM，随后多次更新于Lancet Oncol和Ann Oncol等期刊。

　　在PD-L1阳性肿瘤患者中，阿替利珠单抗组的生存优势更加明显，不仅中位PFS显著更长，且OS也有显著差异（OS：25.0 vs 15.5个月，HR 0.62，95% CI 0.45-0.86）。

　　不良反应方面，阿替利珠单抗组不良反应导致停药的发生率为15.9%，安慰剂组为8.2%，没有观察到新不良事件。

　　基于本研究结果，2019年，FDA批准阿替利珠单抗联合白蛋白紫杉醇治疗PD-L1≥1%的不可切除局部进展或转移性三阴性乳腺癌成人患者。

　　三阴性乳腺癌是乳腺癌中预后最差的类型之一，其总生存期往往低于18个月，长期以来化疗为主要治疗手段。IMpassion130是首个乳腺癌免疫治疗领域取得重要阳性结果的临床研究，具有非常重要的历史意义。此项研究在统计学上的特殊之处在于，它平行检验了ITT人群和PD-L1阳性这两组人群的PFS的水平。研究数据显示，PD-L1阳性人群能够获得更大的PFS甚至OS的临床获益，尤其是能够将OS提升到25个月，平均延长9.5个月的总生存期，可以说带来了突破性的进步。因此，PD-L1+也成为了后续众多乳腺癌免疫治疗重点关注的优势人群。

　　2020年，IMpassion130研究的最终OS结果发布，对于PD-L1阳性的晚期三阴乳腺癌患者，阿替利珠单抗+白蛋白紫杉醇作为一线疗法相比安慰剂+白蛋白紫杉醇可使OS延长7.5个月（25.4 vs 17.9个月），死亡风险降低33%，预设亚组分析中发现亚洲人群效果不佳。

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