战争中的临床试验 “自然指数-癌症”增刊

　　战争中的临床试验 “自然指数-癌症”增刊俄乌冲突破坏了乌克兰作为临床试验首选目的地的地位。现在它希望能重新开始为全球癌症研究做出贡献。

　　医护人员将患有癌症的乌克兰儿童送往波兰边境小镇。战前，临床试验是先进治疗的途径。来源：Omar Marques/Getty

　　2022年2月24日俄乌冲突发生后，外科肿瘤学家Mykola Zubaryev觉得他和家人在基辅将不再安全。“那是一段黑暗时光。”Zubaryev回忆道。Zubaryev辞去了在位于基辅的乌克兰国家癌症研究所的工作，举家搬迁到该国西部最大的城市利沃夫。他接受了急诊和重症监护多学科临床医院的职位，负责建立和管理新的肿瘤服务。他还参与建立了医院临床试验协调中心，负责监管国际随机临床试验。

　　Zubaryev对该中心的愿景是进行黑色素瘤以及乳腺癌、胃肠道癌和肺癌治疗的国际试验。尽管战争还在持续，他和同事们仍然能够任命一名负责人、雇用工作人员并完成建设。到2023年4月，该中心已准备好接受试验参与者。

　　自冲突开始以来，国际制药公司尚未给乌克兰带来任何新的肿瘤学试验，尽管大多数已有的癌症临床试验仍在继续进行。现在，包括Zubaryev在内的医生认为是时候考虑在利沃夫等地开展新试验了，到目前为止，利沃夫一直是相对安全的避风港。“我热切地想在乌克兰再次启动国际试验，”Zubaryev说。“我们的患者从这些试验中受益匪浅。”

　　加拿大安大略省金斯顿女王大学的肿瘤学家Christopher Booth表示，90%的新抗癌药物临床试验都是由制药公司资助的。“他们决定试验设计、谁领导试验以及试验将在哪里进行。”Booth说。

　　在过去的十年中，总部位于高收入国家的制药公司越来越多地将试验地点转移到中低收入和中高收入国家。Booth和他的同事在2022年发表的一项研究发现，2014年至2017年的636项肿瘤学试验中有29%是在这些国家进行的（F. Rubagumya et al. JAMA Netw. Open5, e2227252; 2022）。

　　2014年至2017年间，在中低收入国家（LMIC）进行的89项肿瘤学随机临床试验中，乌克兰参与了46%，在中低收入国家中位居世界第二，仅次于印度，而后者人口是乌克兰人口的30多倍。俄罗斯在癌症临床研究中的作用也很重要。2014年至2017年在中高收入国家（UMIC）进行的181项试验中，俄罗斯参与了64%。研究显示，在UMIC中排名第一，其次是巴西，参与度为52%。

　　乌克兰和俄罗斯作为癌症临床试验地点，有几方面的吸引力。美国Cromos Pharma的创始人兼首席执行官Vlad Bogin表示，首先，这两个国家都为申办方节省了大量费用，与在美国或西欧进行相同的试验相比，他们的成本最多可节省40%。Cromos Pharma是为中小型制药公司开展临床试验的公司。战前，乌克兰和俄罗斯分别占Bogin和他的同事监督的癌症临床试验总数的约25%和20%。

　　西澳大利亚埃迪斯科文大学的肿瘤内科医生Timothy Clay说，乌克兰和俄罗斯都享有“成熟且技术先进的医疗保健，和训练有素的临床医生和研究人员”。“但他们的手段也比较保守，让那里公民获得最先进疗法的一个办法，是为临床试验做出贡献。”

　　Bogin说，根据法律，乌克兰的医疗保健是免费的，但现实中公民最终往往要支付部分或全部护理费用，包括肿瘤治疗。临床试验中提供的此类先进疗法往往也很难获得，这使得患者很容易选择参加临床试验。与高收入国家相比，Bogin的乌克兰试验中心招募参与者的速度通常要快三到七倍。

　　第聂伯罗临床试验中心的一名护士正在准备静脉注射抗癌药物。来源：Igor Bondarenko

　　对于乌克兰临床研究人员来说，临床试验也是个有吸引力的前景。CT Academia（一家总部位于基辅的合同研究组织，为大型制药公司提供研究服务）的共有人兼临床运营总监Tetyana Demidenko表示，他们的参与能获得丰厚的报酬。尽管如此，Demidenko补充道，“他们告诉我，这对他们的意义不只是钱”。一些临床研究人员还受益于为患者提供新疗法以及与国际社会合作的机会。

　　Booth说，从某些方面来说，转向在低收入环境中开展此类工作是个好消息。“试验代表了更多样化的患者群体，并向那些受费用所阻的患者提供治疗。”

　　然而，“空降研究”——富裕国家在低收入环境中开展项目，当地研究人员参与有限或没有参与——问题可能很大，而且不一定能为东道国提供长期的医疗保健解决方案。“一旦制药公司的药物获得批准，价格就会畸高，生成数据的国家一万年都买不上这种药物。”Booth说。

　　这种做法不仅会使资源贫乏的地区容易受到行业不断变化的影响，而且还使进行实地试验的研究人员很难在科学文献中获得荣誉。根据Booth及其同事的研究，乌克兰作者出现在全球癌症研究出版物中的比例仅为2%。

　　然而，基辅乌克兰临床研究协会会长Ivan Vyshnyvetskyy并不认为这是“不公平或苛待”的迹象，指出“大多数[临床]研究人员对科学过程没有做出足够的贡献”以确保出版成果能把他们包括进去。“研究人员主要负责招募患者和收集数据，未获邀起草方案或出版物，因此他们不会被列为出版物的共同作者，”他说。

　　Vyshnyvetskyy表示，对于一些东道国来说，参与临床试验仍然是一种有吸引力的安排。“这事实并不令人愉快，但在医疗保健系统薄弱的国家，临床试验总是蓬勃发展。”

　　试验不仅是乌克兰癌症患者的生命线，而且还支持着蓬勃发展的医疗行业，包括数百个研究中心和数十个合同研究组织。随着进行中的试验走向结束，工作岗位因战争而消失，医生和其他研究专业人员可能会决定离开，也带走他们多年的专业知识和经验。

　　2022年2月，就在冲突发生前，乌克兰的研究人员正在积极开展584项临床试验，其中245项针对癌症。在这些研究中，127项在招募试验对象阶段。与此同时，俄罗斯有667项进行中的癌症试验，其中353项正在招募。其中大多数是多国的、商业赞助的III期试验。四分之三测试晚期疾病的治疗方法，四分之一涉及潜在的治疗方法。

　　在冲突发生的最初几天，负责监督乌克兰卫生部临床试验监管的国家专家中心开始在其网站上发布指南，以帮助临床试验申办者和研究人员应对这种情况。该中心还与乌克兰国内外的数百名研究人员组织了在线会议和工作坊，讨论如何在战争背景下对该国的肿瘤患者和临床试验给予最好的支持。

　　“战争开始时，我们面临的最大挑战是如何管理所有这些患者。”乌克兰第聂伯罗国立医科大学肿瘤学和医学放射学系主任Igor Bondarenko说。他说，第二个问题是如何继续为临床试验做出贡献。“我们不想降低数据的可靠性和质量乳腺癌临床试验。”

　　在乌克兰各地，临床试验地点的工作人员开始创新。一些组织将患者运送到医院，费用由试验赞助商支付。其他人则为前线附近的参与者安排了设备齐全的掩体。在停电期间，官员们为医院提供发电机供电，以确保能保存好药物和生物样本。由于所有民用航班均停飞，赞助商和试验工作人员还必须设计通过陆路运输药物和样本的物流解决方案。“国际快递服务不能用了，因此我们自己准备了这样的物流链。”Demidenko说。

　　在COVID-19疫情期间制定的策略在冲突期间也派上了用场。例如，远程医疗功能已经到位，允许医生远程进行咨询。Bondarenko和他的同事还受益于他们几年前为跟踪患者而建立的电子数据库。战争爆发后，他们创建了一个安全的备份系统来存储医疗记录，并实现了17种不同语言的新翻译功能，使国际试验站点之间共享患者信息变得更加容易。“这个解决方案使我们能够在危机情况下管理临床试验流程。”Bondarenko说。“我认为全世界都可以应用这个，来帮助更好地进行临床试验。”

　　这些努力和其他工作得到了回报。尽管距离前线公里，Bondarenko和他在第聂伯罗国立医科大学的同事自战争开始以来已经治疗了参加28项临床试验的约200名患者，并向赞助商提供了3000次访问的数据。“我们经常听到空袭、爆炸和火箭弹的声音。”Bondarenko说。“但我们相信继续工作还是有必要的。”

　　有些损失不可避免。据国家专家中心称，战争爆发的前10个月内，有132项正在进行的临床试验提前结束。约1100个乌克兰医疗设施（主要位于被占领土）被俄罗斯破坏或摧毁，其中包括尼古拉耶夫的一家肿瘤医院。至少450名临床研究受试者（其中约一半是肿瘤患者）在乌克兰境内流离失所或迁出该国。

　　医务人员也无法继续研究。“一些医生出于安全原因离开了我们的国家，”马萨诸塞州合同研究组织KCR驻基辅的项目负责人Oleksandra Ponomarenko说。

　　然而，占主导地位的乌克兰网站生成的数据质量似乎并没有减弱。2022年，在乌克兰各地进行的28项临床试验审核中，研究人员发现所有试验均符合国际科学和道德标准。某些赞助商内部收集的其他数据表明，乌克兰调查人员实际上提高了效率。“在战争之前，你可能需要等待两到三周才能获得数据，”Demidenko说。“现在最多三天。”

　　乌克兰人首创的解决方案最终可以应用于世界各地受冲突或其他灾难影响的地区。伦敦国王学院的癌症流行病学家Mieke Van Hemelrijck表示：“我们可以在后勤和伦理方面向他们学习在冲突中开展临床研究活动的经验。”

　　Vyshnyvetskyy说，研究人员及其患者面临的大部分早期障碍现已解决。患者大多已停止进出该国，大多数在未受损和未占领地区的调查小组正在照常工作乳腺癌临床试验。Vyshnyvetskyy 说，在基辅和乌克兰西部，“当地在运作上已完全准备好进行临床试验”。

　　一些赞助商同意他的评估。16项小型试验（其中四项由Demidenko和她的同事监督）正在乌克兰积极招募患者（但没有针对癌症的）。Vyshnyvetskyy说，尽管与战前相比这个数字微乎其微，但“这是一个好迹象，表明一些赞助商认为这些风险是合理的”。

　　然而，大多数赞助商还是不太愿意。大多数赞助商正在完成战争开始前已经在乌克兰和俄罗斯进行的试验，并且不打算开始新的试验。两国原因各不相同。“俄罗斯已经成了任何新研究的不受欢迎之地，”Bogin说。“那里有很多优秀的研究人员，我真的为他们感到遗憾，但这时候该国基本上已经不是个选择了。”

　　Bogin说，对于乌克兰来说，人们担忧“无法收集数据、无法交付研究成果，以及无法及时取出生物样本”。话虽如此，他的公司并没有离开乌克兰，并继续支持其在那里的员工。“毫无疑问，”Bogin说，战争结束后他们还将给乌克兰带来新的试验。

　　对恢复跨境合作的呼吁，强调了乌克兰对全球癌症知识库贡献的重要性。欧洲癌症组织主席Andreas Charalambous敦促国际社会“帮助重建基础设施，使乌克兰能够维护其关键作用”。

　　Vyshnyvetskyy和乌克兰的其他人希望，国际社会对恢复该国临床试验行业的承诺不是意味着要等到战争正式结束。“我们不要求慈善；我们要求工作。”Vyshnyvetskyy 说。“这将是我们能得到的最好的支持。”