201临床试验招募9 ASCO 阴乳腺癌（TNBC）临床试验最新进展，乳腺癌

　　遗传病乳腺癌是女性的“美丽杀手”，但大部分患者能够获得较长的生存期。而三阴乳腺癌（TNBC）则是其中的“恶魔”，粉碎了许多患者的希望。由于致病机理复杂，迄今TNBC也没有明确的疗法，应用最普遍的还是化疗。

　　随着科学研究的深入，以及靶向治疗和免疫治疗的发展，TNBC也有望被人类攻克。

　　美国临床肿瘤学会（ASCO）是美国三大癌症盛会之一，少不了对TNBC的报导。那么，就让我们来看看今年有哪些关键性的针对TNBC的临床试验。

　　乳腺癌，顾名思义，是乳腺细胞的癌变，特别乳腺腺上皮细胞的恶性癌变。这也是为数不多几个“重女轻男”的癌症之一，99%的患者为女性，1%的男性也会不幸中招。乳腺癌主要分为四种：乳腺导管癌、浸润性导管癌、小叶癌和三阴乳腺癌（TNBC）。

　　其中，TNBC是指雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和原癌基因Her-2均为阴性的乳腺癌，占所有乳腺癌病理类型的10.0%～20.8%。由于缺少普通乳腺癌的抗原，导致TNBC对内分泌治疗和针对Her-2靶向治疗均无响应。三阴乳腺癌的确够“阴”。

　　因此，目前TNBC的常规治疗是化疗，虽然TNBC对化疗较为敏感，但响应患者人群有限，且预后极差。而铂类药物辅助化疗在三阴性乳腺癌中可能更有效。而其中顺铂（Carboplatin）新辅助化疗有相当疗效。

　　顺铂可抑制癌细胞的DNA复制过程，并且还能损伤细胞膜的结构。顺铂作为抗癌一线用药多用于卵巢癌、前列腺癌、睾丸癌、肺癌、甲状腺癌这些癌症的治疗。在TNBC治疗中，顺铂经常与其他药物进行联合使用。

　　Everolimus（依维莫司）是一种mTOR的选择性抑制剂，而mTOR是一种关键丝氨酸-苏氨酸激酶，在一些人体肿瘤中活性上调。依维莫司广泛应用于肾癌、内分泌肿瘤、淋巴瘤及结节性硬化症等疾病。

　　虽然TNBC的致病机理不甚明了，但BRCA-1基因突变是其中一种。70%的BRCA-1突变患者是TNBC，说明它们共享了某些致癌通路。这也就是为什么著名影星安吉丽娜·朱莉“忍痛割爱”的原因了。

　　不过，这两种类型乳腺癌都对顺铂比较敏感。在近期一项名为TNT的临床试验中，顺铂与紫杉醇对比，极大提高了转移性TNBC或复发晚期BRAC1/2突变乳腺癌的总体响应（68%

　　TNBC也与PTEN基因丢失密切相关，这会导致mTOR的激活。另外，据报导mTOR激活也与铂类耐药有关，而使用mTOR抑制剂可能逆转这种情况。依维莫司作为一种mTOR抑制剂，在临床前和临床数据中显示了与顺铂的协同作用。

　　今年的ASCO报导了一项多中心的二期临床试验：顺铂联合依维莫司对比顺铂单药在TNBC上的应用。

　　这是一项多中心二期临床试验，对比3周服用顺铂和顺铂联合每日5 mg依维莫司的效果。该试验计划招募72名患者，现从Mount Sinai健康系统招募了41人，顺铂和联合用药患者随机分组的比例是2：1。

　　该项研究的主要终点是对比联合用药和顺铂单药患者的PFS。招募的患者可经历最多三次前期治疗。同时也探索对治疗响应的生物标记物。临床试验信息可查询：NCT02531932【1】。

　　近几年，免疫治疗发展得如火如荼，特别是以免疫监测点抑制剂（如PD-1/PD-L1）为代表。其中，由默沙东研发的Keytruda (pembrolizumab)于2014年被美国FDA批准，迄今已用于十数个适应症。这是第一个被批准靶向PD-1的人源化单克隆抗体。

　　在乳腺癌中，pembrolizumab以单药或联合在难治性晚期疾病中进行了多种尝试，其中包括TNBC。

　　今年的ASCO中有三项关于pembrolizumab在TNBC中的临床设计，都是关于药物联合。让我们一一讲解！

　　第一项研究关于pembrolizumab联合dinaciclib（dina），一种细胞周期蛋白依赖激酶（CDK）抑制剂。抑制肿瘤细胞的CDK，使其不能正常进行正常细胞分裂而停滞在某一特定的细胞周期，从而引起肿瘤的死亡和凋亡。

　　在TNBC中，研究发现MYC原癌基因高表达于70%的患者中，伴随着预后不良。在MYC过表达的动物模型中，通过dina抑制CDK1导致肿瘤细胞合成性致死，并改善远端转移。在同基因模型中，联合dina和抗PD1治疗有协同作用，并提高免疫细胞激活和肿瘤浸润。

　　这是一项1b期临床试验，共招募22名晚期TNBC患者，第一天和第八天接受dina联合每21天一次200 mg固定剂量pembrolizumab。Dina进行剂量爬坡试验，在四个疗程中从12升到33 mg/m2，没有发现剂量限制毒性（DLT）。

　　在第一批5名33 mg/m2患者中，其中两人需要降低剂量，一人由于3级溶血性贫血停止治疗。另外4名相同剂量患者没有出现DLT或需要降低剂量。超过3级不良事件（AEs）包括中性粒细胞减少症(36.3%)、高烧(13.6%)和疲劳(13.6%)。

　　22名患者中21人可用于后期响应评估，其中1人完全响应(4.8%)，2人部分响应(9.5%)，5人疾病稳定(23.8%)。剂量延伸和相关生物标记物研究正在进行。这些数据能为二期临床提供剂量指导意义。临床试验信息可查询：NCT01676753【2】。

　　第二项研究关于pembrolizumab联合GTx-024，一种雄激素（AR）受体调节剂。AR靶向治疗已经在TNBC上显示出单药活性。而GTx-024作为一种非类固醇选择性雄激素受体调节剂（SARM），在AR阳性乳腺癌中显示了临床前和临床活性。

　　该研究主要终点是评估联合用药的耐受性并确定响应率。17名患者被招募到研究中，其中一人由于前期未诊断的脑转移而不能入组。10/16有内脏转移（肺或肝），15%患者经历超过3次前期治疗。

　　16名患者中，2人获得PR，2人SD（第18周和19周），11人PD，1人无法确定。其中1名患者获得持续响应。不良事件包括2个三级和10个二级。总而言之，这两种药物联合在TNBC患者中具有较好耐受性并且显示出一些临床活性【3】。

　　最后一项研究关于pembrolizumab联合ladiratuzumab vedotin (LV)，一种靶向LIV-1的新型抗体药物偶联（ADC）。LIV-1在乳腺癌细胞中高表达，而LV可以介导MMAE的递送，通过细胞毒性杀伤抗癌并诱导免疫原性细胞死亡（ICD）。

　　之前进行的一项一期研究显示LV单药在mTNBC患者中有很好的耐受性和积极的抗癌活性。因此，联合LV和pembrolizumab有可能产生互补或协同活性，主要通过LV诱导ICD，制造出有利于提高抗PD-L1活性的微环境。

　　这项单臂开放的1b/2期临床试验主要评估不能手术的局部晚期或转移性TNBC中LV和pembrolizumab联合作为一线治疗的安全性和抗癌活性(NCT03310957, -35)。

　　入组的患者须具备可量化疾病ECOG数值，前期细胞毒性或抗PD-L1治疗的晚期患者被排除在外。这项研究包括两个连续的阶段：剂量发现阶段-每三周2.5 mg/kg LV和200 mg pembrolizumab，和剂量爬坡阶段。

　　研究的主要终点是评估安全性/耐受性和客观响应率，并鉴定出第二阶段LV的推荐剂量。二级终点是评估响应时间，疾病控制率，无进展生存期和总体生存期。其他终点包括PD-L1和LIV-1表达与响应之间的关系【4】。

　　以pembrolizumab（K药）为代表的PD-1抑制剂能够在TNBC中表现不凡，那么抗PD-L1药物也应该不逞多让。其中durvalumab在TNBC中的单药效果也得到了验证。

　　除此之外，合成致死也是近年来肿瘤靶向治疗领域的热点，其中代表就是PARP抑制剂。而其中的一种PARP抑制剂，Olaparib已经被批准用于Her2阴性BRCA体细胞突变的转移性乳腺癌中。

　　那么，如果联合durvalumab和Olaparib是否能够有效地抑制TNBC，特别是mTNBC。今年ASCO上，有两项研究相关研究，还有一项durvalumab联合其他药物的研究，以及Olaparib联合其他药物，我们将逐一讲解。

　　第一项是一多中心的二期临床试验，对比晚期TNBC中Olaparib单药和其与durvalumab联合用药。临床前研究发现铂类药物和Olaparib响应存在极强相关性，而且PAPR抑制剂能够调节免疫响应并提高多种临床前模型的免疫原性。

　　基于这些发现和数据，研究者认为Olaparib单药或联合durvalumab可以在响应铂类药物治疗的晚期TNBC患者中达到维持治疗的效果。

　　这项名为DORA的随机国际多中心二期临床试验共招募60名患者，经历了一线个疗程的铂类化疗（单药或联合治疗）。从铂类治疗临床获益的患者也符合入组标准并随机1：1分组。

　　第一组患者持续接受300 mg olaparib，第二组接受相同剂量的olaparib并每四周静脉注射1500 mg durvalumab。肿瘤响应每8周评估一次。主要终点：无进展生存期；次要终点：总体生存期，临床获益率和安全性。

　　相关分析：治疗前必须进行样本活检，治疗后也需要活检验证。收集不同阶段的ctDNA用以关联药物响应以及追踪铂类敏感群体在PARP抑制压力下的基因组学变化。同时需要进行全外显子DNA测序、PD-L1和TILs免疫组学分析【5】。

　　第二项二期研究是关于联合durvalumab和Olaparib用以治疗BRCA野生型的TNBC。该研究的另一个目的是：通过包括基于蛋白质的成像分析（多重IHC和循环免疫荧光）的多组学鉴定活检样品中的预测性生物标记物和抗药机制。

　　这是一项二期单臂临床试验，参与者会经历一次治疗前活检，然后开始一个4周的olaparib诱导治疗。4周后，参与者需要重复活检一次，然后每4周接受1500 mg durvalumab治疗。参与者在肿瘤进展时也可进行一次选择性活检。

　　该研究计划招募28名患者，主要终点是总体响应率（ORR），次要有效终点包括临床获益率、响应持续时间、无进展生存和总体生存期【6】。

　　靶向新抗原的癌症疫苗可以提高免疫监测点抑制的活性。新抗原主要靶向CD8 T细胞。新一代测序技术和抗原表位预测算法用以鉴定/优化新抗原疫苗设计和开发。临床前研究显示新抗原疫苗耐受性良好并有可能与抗PD-1/L1疗法具有协同作用。

　　治疗分为两个步骤：所有参与者接受18周的gemcitabine + carboplatin治疗（A部分）。这段时间内进行测序和新抗原开发。随后，患者进行三药联合治疗或两药联合治疗（B部分）。新抗原疫苗通过皮下注射。

　　三药联合组在第1、4、8、15、22、50和78天接受疫苗。Durvalumab每四周给一次，剂量为1500 mg。100 mg/m2 Nab-paclitaxel在每28天为一个疗程的第1、8和15天给药。入组标准包括最近诊断mTNBC，可量化疾病和可活检样本。

　　该研究主要终点是PFS，是指从B部分开始时间到肿瘤进展或患者死亡。次要终点包括安全性、ORR，临床获益率和OS。扩展性终点包括新抗原疫苗诱导的免疫反应、开发响应生物标记物（包括TILs，PD-L1、免疫标记和基因突变图景）【7】。

　　入组患者将会接受1-2次一线化疗，包括蒽环类和紫杉醇类药物。排除标准包括经历过PARP抑制剂治疗。主要终点是PFS，次要终点包括ORR，响应持续时间，肿瘤大小改变，总体生存期，药物剂量，安全性和耐受性【8】。乳腺癌临床试验

　　Atezolizumab是一个单克隆抗体结合至PD-L1和阻断它的与PD-1和B7.1受体两者相互作用。这个释放PD-L1/PD-1介导的免疫反应的抑制作用，包括抗肿瘤免疫反应的活化无诱导抗体依赖细胞毒性。

　　今年ASCO有三项关于IMpassion130的报导，从不同侧面反应了Atezolizumab联合nab-paclitaxel在TNBC上的疗效。另外有一项名为COLET的二期临床。我们将分享这些研究结果，以飨读者。

　　第一篇摘要是关于患者报告（PRO）。这项报告的数据提示Atezolizumab和nab-paclitaxel联合是可耐受的而且在维持健康相关生命质量（HRQoL）与nab-paclitaxel单药相似。

　　这些数据证实了：Atezolizumab + nab-paclitaxel联合具备临床获益且不影响HRQoL、身体功能或加剧其他不良事件【9】。

　　第二篇研究关于扩展安全性分析。经过15.6个月随访，453名联合用药和437名nab-paclitaxel单药患者3/4级不良事件分别为49%和43%，5级不良事件为1%和1%，严重不良事件为23%和19%，特别关注不良事件（AESI）为58%和42%。

　　导致患者退出治疗的主要原因是周围神经病变（3级），分别影响6%和3%的联合用药和单药患者。这些数据说明长期随访并没有发现累积性毒性和晚发型安全信号，意味着Atezolizumab + nab-paclitaxel具有可耐受的安全性。

　　下表对比了两组之间的差异：这两组在ORR上并无显著差异，但两组中PD-L1阳性患者的响应率要明显高于阴性患者。在A+C+P这组中，PD-L1患者的6个月PFS概率也要显著高于阴性患者。另外一组则不明显【12】。

　　虽然TNBC除了化疗还没有疗效明确的其他疗法，但近年的靶向治疗和免疫治疗给这种恶性疾病带来了希望。特别是免疫治疗，在联合化疗和靶向治疗后，能够很大程度地提高患者的生存率，且不改变生活质量。

　　而免疫治疗中，特别以抗PD-1/L1的免疫监测点抑制剂为代表，几乎贯穿了今年ASCO在TNBC上所有临床试验。其中Atezolizumab 联合nab-paclitaxel更有可能成为首个批准用于TNBC上的PD-L1抑制剂。至于结局如何，让我们拭目以待！201临床试验招募9 ASCO 阴乳腺癌（TNBC）临床试验最新进展，乳腺癌临床试验