使用PDE5抑制剂的一个好处是，它已经被证明是安全且耐受性良好的药物，在世界各地的患者中得到了广泛使用。包括西地那非、伐地那非、阿伐那非、他达拉遗传病非等，都是PDE5抑制剂，通过抑制PDE5来发挥治疗作用。最早的PDE5抑制剂(PDE5i)是由辉瑞公司开发的西地那非，最初被开发用于治疗心血管疾病，但临床试验中并未达到预期的扩张血管、缓解心血管疾病的目的。
1991年4月，西地那非的临床研究正式宣告失败。但研究人员奇怪地发现，参与研究的志愿者都不愿交回剩余的药物，追问之下，这些志愿者表示，这种药物对性生活有所改善。之后辉瑞公司的研究人员转变了研究方向，就西地那非对阴茎海绵体平滑肌的作用展开了研究。1998年西地那非获得FDA批准上市，用于治疗男性勃起功能障碍(ED)。
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