临床试验招募17款“续命”新药横空出世！EGFR肺癌全球新药研发进展一览2023年2月12日

　　在过去的十年中，肺癌治疗领域的进展令人震惊。而EGFR突变型肺癌人群更是晚期肺癌中最幸运的一类患者，2003年，吉非替尼的上市让EGFR突变的非小细胞肺癌成为最早“吃螃蟹”的患者，随后的厄洛替尼，阿法替尼，奥希替尼等等新药的研发上市，已经让无数EGFR+患者靠着一代代的靶向药活过了五年，十年。

　　截止目前FDA已经批准了8款EGFR靶向药，除此之外，全球还有众多在研的新药，全球肿瘤医生网医学部为大家进行了系统整理，快看看又有哪些“续命”新药即将横空出世，给病友们带来长生存希望！

　　患病人群：主要在肺腺癌、亚裔、非吸烟及女性患者中，大约有 15% 的白种人和 30-50% 的亚洲人中有 EGFR 基因突变。无吸烟史者，比例高达 50-60%。

　　常见突变：EGFR外显子19缺失（Ex19del）和外显子21（L858R）突变。占90%，称为经典型突变。

　　其中针对EGFR 突变（ex19del 或 L858R），奥希替尼由于优越的疗效和耐受性已成为未经治疗EGFR经典突变非小细胞肺癌患者的一线标准治疗方案。

　　目前，我们在临床试验网站上查到EGFR共有251项非小细胞肺癌临床试验，其中184项是开放性的，其中，多款新型药物已经公布了卓越的临床试验数据，非常值得振奋和期待。

　　对于大部分EGFR突变的患者来说，有靶向药是万幸，但是不得不面对的问题是耐药，据统计EGFR突变的患者在接受一代和二代药物治疗后通常会出现以下突变：

　　目前上市的第三代靶向药奥西替尼可以针对这部分耐药的患者。除此之外，全球仍在积极研发第三代 EGFR 抑制剂：

　　药物介绍：三代EGFR靶向药。2021年1月18日韩国食品药品管理局(MFDS)批准Lazertinib上市用于治疗既往接受过EGFR-TKI治疗的EGFR T790M突变阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的治疗。

　　1/2期临床试验（YH25448-201）中，截止日期2019年9月30日，在第一代或第二代 EGFR TKI 治疗后出现疾病进展且具有明确肿瘤的162例T790M阳性NSCLC患者（所有剂量），客观缓解率59%，中位无进展生存期10.9月。值得一提的是，这款药物的入脑效果强劲，在每日240 mg剂量下，24例脑转移患者中，颅内客观缓解率为71.4%， 中位无进展生存期为16.4个月。

　　因此，第三代EGFR靶向药拉泽替尼治疗EGFR-TKI耐药，继发T790M突变的患者疗效与奥希替尼相似。

　　药物介绍：三代EGFR靶向药。并于2016年5月获准在韩国使用，治疗T790M突变阳性的非小细胞肺癌。

　　2021年1月，《ACS 期刊》发表了一项多中心、单臂、开放性、全球性的II期研究，评估了olmutinib对局部晚期或转移性NSCLC患者的疗效和安全性，这些患者在之前的EGFR-TKI治疗下证实有T790M突变和疾病进展。

　　162例患者被纳入研究，结果显示：确定的客观缓解率（ORR）为46.3%，疾病稳定（SD）为40.1%，疾病控制率（DCR）为86.4%，大部分患者肿瘤不同程度缩小。

　　药物介绍：三代EGFR靶向药。并于2016年5月获准在韩国使用，治疗T790M突变阳性的非小细胞肺癌。

　　临床数据：一项II期研究评估了该药一线治疗EGFR突变晚期NSCLC的疗效。共分析了45例患者。结果显示，ORR为69%，DCR为91%。Nazartinib一线治疗EGFR突变的初步疗效令人满意。

　　另一项开放标签的1/2期多中心临床研究，纳入携带EGFR敏感突变，经过一代/二代EGFR-TKI治疗后耐药且携带T790M突变的患者。结果显示：整个研究队列的ORR为51%，所有剂量组的患者均观察到CR或PR的发生。目前纳扎替尼正在与吉非替尼 (NCT03292133) 和曲美替尼 (NCT03516214) 联合进行研究。

　　药物介绍：第三代EGFR抑制剂。2021年3月在国内获批上市，治疗EGFR T790M突变型非小细胞肺癌。

　　临床数据：疗效比较显著，整体缓解率73.6%，中位无进展生存期7.6个月；预估6周疾病控制率为87.3%，12周疾病控制率82.3%。

　　药物介绍：第三代EGFR抑制剂。2020年3月在国内获批上市，治疗经第一或二代靶向药治疗后出现进展的EGFR T790M突变型非小细胞肺癌。

　　临床数据：2019年9月，在第20届世界肺癌大会上，阿美替尼的II期临床试验结果一公布，就引起了极大的关注。对于244例来自中国大陆和中国台湾的、经第一或二代靶向药治疗后出现进展的、EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者，使用阿美替尼治疗，客观缓解率（肿瘤缩小30%以上）为68.4%，疾病控制率为93.4%。

　　并且，阿美替尼在肺癌脑转移患者中也显示出良好的疗效。对于有脑转移的患者，客观缓解率为61.5%，无脑转移的患者，客观缓解率为72.6%。

　　临床数据：在2019年ASCO（美国临床肿瘤学会年会）大会上，研究团队公布了艾维替尼治疗非小细胞肺癌的II期临床试验结果。艾维替尼治疗200多例患者，90%的患者肺癌明显缩小，客观缓解率为52.2%，疾病控制率为88.0%，中位DOR为7.6个月。

　　临床数据：I期临床试验招募了119例T790M突变晚期非小细胞肺癌患者，其中有44.5%的患者为肺癌脑转移患者。总人群的客观缓解率为61%，疾病控制率为89%；对脑转移患者，总体客观缓解率为38.8%，疾病控制率为98%。BPI-7711给T790M突变患者带来了突出的疗效，并且对肺癌脑转移的效果也非常好。

　　三代靶向药（奥希替尼）耐药是很多接受靶向治疗的肺癌患者面临的困境，因为截止目前为止，FDA 没有批准任何针对奥希替尼治疗后进展的靶向治疗。据统计奥希替尼耐药的患者通常会出现以下突变：

　　除了上面的研究，针对三代靶向药耐药难题，全球的目光都聚焦在第四代EGFR抑制剂上，目前已初现曙光的第四代 EGFR TKI，包括 EAI045 和 BLU-945，可克服 C797S，这是奥希替尼最重要的靶向耐药机制。

　　临床数据：EAI045 和西妥昔单抗联合：小鼠模型中，有效率接近80%。EAI045 上市后可用于一代药物耐药且有 T790M 突变的病人，或者用于奥希替尼耐药且有 C797S 突变的病人。

　　药物介绍：BLU-945 是另一种第四代 EGFR TKI，可有效抑制携带激活的 L858R 或外显子 19 缺失突变以及获得性 T790M 和 C797S 突变的三重突变 EGFR。它可用于EGFR突变NSCLC患者的一线治疗，当然也可作为EGFR患者的二线M突变的病人。

　　临床数据：在今年的ESMO大会上，专门针对这种三重突变的第四代EGFR抑制剂BLU-945初露锋芒，在多个临床前模型中显示强大的抗肿瘤活性。研究者报道了使用BLU-945治疗携带三联突变的小鼠模型。证实了BLU-945的治疗效果以及较好的安全性。

　　药物介绍：是日本第一三共制药公司研发的Her3抗体偶联体药物，主要的治疗机理是通过U3-1402与Her3蛋白结合，然后将携带的治疗性药物送入肿瘤细胞内，以杀死肿瘤细胞。

　　U3-1402这款药物可以解决多种耐药机制，包含EGFR基因的C797S突变、MET基因扩增、HER2蛋白突变、BRAF基因和PIK3CA基因突变所导致的耐药，最重要的是也不需要管什么基因突变导致的耐药，U3-1402都可能起作用。

　　临床数据：今年的ESMO大会上再次报道了U3-1402的最新临床数据肺癌临床试验，入组的患者为EGFR基因突变的非小细胞肺癌患者，且之前使用靶向药物和化疗后耐药，平均使用过4次治疗方案，90%的病人使用过化疗，平均使用过2种EGFR靶向药物，其中86%的患者之前用过奥希替尼。接近一半的病人曾经有过脑转移病灶。结果显示：有1名患者可见病灶完全消失，13名患者肿瘤病灶缩小超过30%，达到了部分缓解。总体治疗应答率为25%，疾病控制率达70%。

　　这对于平均经过了4线以上治疗后耐药的患者而言是非常难能可贵的。除了疗效优异，安全性也可控。

　　临床数据：TQB3804在19del/T790M/C797S的不同模型中，都能较好地延缓肿瘤的增长，目前国内主要研究者为吴一龙教授。

　　除此之外肺癌临床试验，还有多款药物在研发中，我们期待更多的临床数据出炉！也希望广大的肺癌病友们能够靠着这些一代代的靶向药活过一个又一个五年！试药员临床试验招募17款“续命”新药横空出世！EGFR肺癌全球新药研发进展一览2023年2月12日