淋巴瘤临床试验Blood封面报道 I 临床试验招募生物标志物驱动的T 细胞淋巴瘤2期

　　淋巴瘤临床试验Blood封面报道 I 临床试验招募生物标志物驱动的T 细胞淋巴瘤2期临床试验原标题：Blood封面报道 I 生物标志物驱动的T 细胞淋巴瘤2期临床试验

　　❖ 鲁索替尼在临床上对各种 T 细胞淋巴瘤亚型有效，尤其是 T-LGL；

　　❖ 鲁索替尼活性在具有 JAK/STAT 突变或活性信号传导的 PTCL 中富集。

　　外周 T 细胞淋巴瘤 (PTCL)因其罕见性、极端异质性和多样性等原因，有效治疗方案研究进展缓慢，迫切需要对复发/难治性疾病进行更好的治疗。同时，通过 JAK1 和/或 JAK2 的信号传导在外周 T 细胞淋巴瘤 (PTCL) 内的肿瘤和非肿瘤细胞中很常见，这个信号通路的激活状态可以作为PTCL的潜在生物标志物。

　　来自纪念斯隆凯特琳癌症中心、威尔康奈尔医学中心、罗斯威尔公园综合癌症中心、丹娜—法伯癌症研究所和西尔维斯特综合癌症中心的研究团队，发起了鲁索替尼用于治疗复发/难治性 PTCL 患者的多中心 2 期试验 (#NCT02974647)。研究结果表明，鲁索替尼 在各种 PTCL 亚型中均具有活性，并支持对 PTCL 患者 JAK/STAT 抑制的精确治疗方法。

　　基于 TCL 中 JAK/STAT 信号传导的广泛激活和表明对 JAK 抑制敏感性的临床前数据，这项研究采用了生物标志物驱动的设计策略：

　　患者入组 3 个生物标志物定义队列中的 1 个：(1) 激活 JAK 和/或 STAT 突变，(2) 通过多色免疫荧光评估在肿瘤细胞中 ≥30% 的 pSTAT3 表达，或 (3) 没有或没有足够的组织进行评估。患者每天两次接受 鲁索替尼 20 mg PO 直至疾病进展，并在第 2 和第 5 周期后以及之后每 3 个周期评估反应。主要终点是临床受益率 (CBR)，定义为完全缓解、部分缓解 (PR) 和持续至少 6 个月的疾病稳定的组合。

　　多重免疫荧光定量分析结果：磷酸化 S6（PI3 激酶或丝裂原活化蛋白激酶活化的标志物）在 25% 的肿瘤细胞中的表达与对鲁索替尼的反应有关（P = .05）

　　尽管这项研究中，可以用于遗传分析、IHC 和 mIF 评估的组织有限,如果采用预测性生物标志物指导治疗的情况下，有可能获得更大面积的活检组织（在安全的情况下）。但是，这项研究提供了 JAK/STAT 通路在 TCL 中具有临床相关性的原理证明。证明了现成的口服抑制剂鲁索替尼在以 JAK/STAT 通路活性为特征的各种亚型中具有活性，且毒性可接受。

　　此外，在T-LGL 中，无论 JAK/STAT 突变状态如何，鲁索替尼治疗都有获益。由于 T-LGL 入组的患者数量较少，鲁索替尼作为单一药物的前景需要进一步评估。对于大多数其他亚型，需要进一步调查以确定哪些患者可能对单药鲁索替尼产生异常反应。

　　同时，pS6 表达与对 鲁索替尼的反应之间的关联表明，活跃的 PI3K/mTOR 信号传导赋予了对鲁索替尼的内在抗性，并为针对 JAK 和 PI3K 的联合治疗提供了理论基础。

　　由于大多数疾病在分子发病机制上是异质的，患者的治疗反应性也会有所不同。如果对潜在疾病生物学没有深入了解，就必须在患者选择过程中撒下一张大网，淋巴瘤临床试验以确保纳入足够数量的最有可能从治疗中受益的个体。临床试验中需要至少有35% 的患者是“反应者”才有可能推动药物项目获得批准，但这个百分比通常也很难达到。

　　为了提高临床试验的效率，FDA 提出了临床试验的富集策略。其定义为旨在提高药物开发效率和支持精准医疗的策略，方法是根据临床实验室、基因组和蛋白组学因素为受益的患者量身定制治疗方案。富集策略旨在根据导致其疾病的不同途径对患者群体进行分层，了解特定基因、蛋白质、环境暴露和/或分子改变的参与 导致任何一种疾病的原因可能因人而异。

　　预测性生物标志物通过提供基于对药物作用机制和药物靶标在疾病病理生理学中的作用的理解的生物学测量，可以在丰富临床试验方面发挥关键作用。通过这种方式，可以指示患者是否可能对特定药物产生反应。

　　慢性病

　　生物标志物还可用于在狭窄范围内表征疾病途径，以减少患者间的变异性。 因此，试验登记可以仅限于生物标志物阳性患者。生物标志物甚至可以在试验期间用于适应性富集，通过识别表明药物是否有益于所有或仅部分患者亚群的标志物。如果需要，可以将剩余试验的患者选择限制在反应性亚群中。这有可能产生更小、更快的临床试验，防止无反应患者接触不必要的药物和潜在的不良事件，并帮助患者接受最有效的治疗，从而获得最大的益处。

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