群康临床试验招募80%胃癌患者可能获益！国产多款Cla临床试验招募udin182药物获批成实体瘤抗癌新宠！—胰腺癌

　　遗传病胰腺癌临床试验80%胃癌患者可能获益！国产多款Claudin18.2药物获批临床，成实体瘤抗癌新宠！

　　相信在未来，随着靶向药研究的不断进展，会有更多热门靶点及靶向药物诞生，为更多罹患恶性肿瘤的患者带来长生存的新希望。

　　近年来，Claudin 18.2作为胃癌和胰腺癌领域的热门靶点，单抗、双抗、ADC（抗体偶联药物）和CAR-T疗法（嵌合抗原受体T细胞免疫疗法）轮番上阵，好不精彩。

　　Claudin是个庞大的蛋白质家族，有超过27种成员，其正常功能是维持细胞间的黏附及连接。这个家族的蛋白质曾被作为生物标志物，用于预测结肠癌、胰腺癌、肝细胞癌及甲状腺癌的预后。

　　研究发现，Claudin的不同亚型在不同组织中表达分布不同，其异常表达与肿瘤的发生发展有关。

　　Claudin18.2(CLDN18.2)是Claudin蛋白质家族的一员，位于细胞膜表面，正常情况下仅低水平表达于胃粘膜分化上皮细胞，但在病理状态下，Claudin18.2在多种肿瘤中有的表达显著上调，包括80%的胃肠道腺瘤、60%的胰腺肿瘤。此外，CLDN 18.2活化还可见于食管癌、卵巢癌和肺腺癌中，因此是具有潜力治疗癌症的热门靶点。

　　据无癌家园小编查阅ClinicalTrials及CDE（国家药监局）发现，目前批准临床的Claudin18.2产品就多达几十款，多数药物均是拟用于治疗晚期胃癌、胰腺癌及实体瘤患者。

　　因该靶点在正常组织中的高度特异性表达，再加上在多种癌症中的激活表达，使得Claudin18.2蛋白成为了研究人员开发胃癌、胰腺癌等实体瘤免疫疗法的理想靶点。同时，由于胃癌是国内的一大瘤种，Claudin 18.2靶点有望实现胃癌新靶点药物的瓶颈突破。

　　那么，针对这一靶标的热门治疗药物都有哪些呢？今天无癌家园小编就给大家详细介绍下。

　　作为国际上首个针对Claudin18.2的CAR-T细胞，CT041从2019年首次亮相就惊艳世界，其显著的疗效展现出对消化系统肿瘤的良好治疗前景。

　　2022年5月9日，科济药业CAR-T细胞产品CT041治疗消化系统肿瘤的研究结果发表在国际顶级期刊《Nature Medicine》杂志上，这也算是首个发表于顶级学术期刊的迄今为止最大样本量的CAR-T细胞治疗实体瘤的临床研究！

　　1. 对于初步疗效，在37例患者中，36例患者具有可测量的靶病灶；其中，30例（83.3%）患者出现肿瘤消退。所有患者的客观缓解率（ORR）为48.6%，疾病控制率（DCR）为73.0%，中位无进展生存期（PFS）为3.7个月，6个月时的总生存（OS）率为80.1%。

　　所有胃癌患者总客观缓解率为57.1%，疾病控制率达75.0%。中位PFS为4.2个月，6个月的OS率为81.2%。

　　2.既往接受至少2线治疗失败的胃癌患者：客观缓解率为61.1%，疾病控制率为83.3%。中位PFS为5.6个月，6个月的持续缓解率（DOR）为57.1%。

　　在2022年ASCO大会上，科济药业展示了两篇关于CT041的研究成果，包括：美国多中心1b期试验：晚期胃癌和胰腺癌

　　已有14例患者入组，包括既往接受过至少两种前线例胃癌/食管胃结合部腺癌（GC/GEJ）患者以及至少接受过一种前线例胰腺癌患者。

　　在胃癌/食管胃结合部腺癌患者的分组中，客观缓解率（ORR）为60%，其中完全缓解（CR）1例。此外，约80%（4/5）的疾病稳定（4例胰腺癌患者）患者中观察到了肿瘤的缩小。

　　中位缓解持续时间及中位无进展生存期均未达到。在DL1中观察到的客观缓解率（ORR）为16.7%，疾病控制率（DCR）为50%。在DL2中观察到的客观缓解率为33.3%，疾病控制率为83.3%。

　　14例胃癌/食管胃结合部腺癌患者纳入Ib期，其中57.1%的患者转移器官数目≥3个，92.9%存在腹膜转移。

　　最后有13例患者可进行肿瘤评估，1例患者退出评估。14例患者中有8例（57.1%）在CT041首次输注后的首次肿瘤评估即达到部分缓解，基于研究者评估客观缓解率和疾病控制率分别为57.1%和78.6%。

　　中位随访时间为8.8个月，中位无进展生存期(mPFS)和中位总生存期（mOS）分别为5.6个月和10.8个月。至数据截止日期，有7例患者仍然存活。

　　初步研究结果表明，CT041在接受晚期胃癌/食管胃结合部腺癌患者中具有显著疗效及可控的安全性。

　　2023年3月15日，易慕峰公司宣布其自研的靶向Claudin18.2自体CAR-T产品IMC002的临床试验申请获得美国FDA许可，适应症为CLDN18.2表达阳性的晚期消化系统恶性肿瘤，包括但不限于晚期胃癌、食管胃结合部腺癌、晚期胰腺癌。

　　IMC002是基于高特异性VHH抗体选择靶向CLDN18.2的自体CAR-T细胞候选药物。此外，IMC002的IND申请已获中国CDE受理，还获得了FDA孤儿药资格认定。

　　LY011是一种抗CLDN18.2的第三代CAR-T细胞产品。给药后，LY011 特异性识别并结合表达 CLDN18.2 的肿瘤细胞，导致特异性细胞毒性 T 淋巴细胞 (CTL) 介导的对表达 CLDN18.2 的肿瘤细胞的杀伤。

　　目前，有两项正在进行的 I 期临床试验在 CLDN18.2 阳性的胰腺癌和晚期胃癌患者中进行。

　　根据 2021 年 1 月 31 日的报告，4例晚期恶性实体瘤患者（胃癌3例，胰腺癌1例）已完成DLT观察期并接受首次药物治疗。根据RECIST 1.1评价标准，4名受试者中，2名受试者的疾病缓解（PR）和2名受试者的疾病稳定（SD）的最佳疗效。报告发布时，客观缓解率为50.0%（2/4），疾病控制率（DCR）为100%（4/4）。在最低剂量组中，1×106个CAR-T细胞/kg，客观缓解率为66.67%（2/3），疾病控制率为100%（3/3）。

　　这些初步数据表明，LY011 在晚期恶性实体瘤受试者中安全且耐受性良好，具有良好的抗肿瘤作用。需要进行更多的临床研究。

　　除此之外还有LCAR-C18S，这是南京传奇生物科技有限公司开发的靶向CLDN18.2的CAR-T细胞疗法。它已进入治疗胃癌和胰腺癌的I期临床试验，以确定其安全性、耐受性和有效性。此外，更多的候选药物已由其他公司开发，并处于临床前或早期临床研究阶段，临床研究结果正在等待中。

　　大型3期试验达主要终点！新药Zolbetuximab显著降低患者死亡风险

　　2023年3月23日， 安斯泰来公布了zolbetuximab与化疗联用， 在一线治疗局部晚期不可切除或转移性胃癌或胃食管结合部腺癌的3期临床试验中的积极数据。 这些均为Claudin18.2阳性，HER2阴性的患者。

　　这次公布的3期试验结果达成主要终点。与安慰剂组相比， zolbetuximab和CAPOX （以卡培他滨和奥沙利铂为主的双药联合方案） 组合疗法可降低患者疾病进展或死亡风险达31.3%。 Zolbetuximab组合疗法患者的无进展生存期（PFS）为8.21个月，安慰剂组的PFS则为6.80个月。

　　此外，zolbetuximab组合疗法亦显著延长患者的总生存期（OS，试验的关键次要终点），可降低患者的死亡风险达22.9%。Zolbetuximab与安慰剂组患者的中位生存期分别为14.39个月与12.16个月群康临床试验招募80%胃癌患者可能获益！国产多款Cla临床试验招募udin182药物获批临床成实体瘤抗癌新宠！—胰腺癌临床试验。

　　安斯泰来将基于此试验以及另一项临床3期试验的结果，向全球监管单位递交上市申请。

　　据最新消息称，2022年11月16日，CLDN18.2 单抗 Zolbetuximab 已在全球范围内的Ⅲ期临床试验 SPOTLIGHT 研究中取得了积极结果，达到了无进展生存率（PFS）主要终点和总生存率（OS）次要终点，结果均有统计学意义。同时，这也是首个关于 CLDN18.2 靶点的成功的Ⅲ期临床成功。

　　该项研究入组了566例 CLDN18.2阳性、HER2阴性、局部晚期不可切除性或转移性胃或胃食管交界（GEJ）腺癌患者 ，旨在评估 zolbetuximab联合mFOLFOX6（奥沙利铂、亚叶酸 + 氟尿嘧啶联合方案）一线治疗 的疗效及安全性。

　　研究结果显示， 与安慰剂联合mFOLFOX6相比， Zolbetuximab联合mFOFOX6治疗的患者无进展生存率和总体生存率均达到研究终点，并且具有统计学差异。

　　而2021年ASCO大会上公布的临床II期研究数据显示，Zolbetuximab联合mFOLFOX6一线治疗转移性或局部晚期不可切除G/GEJ的成年患者， 在19例可评估的患者中， 12例患者为部分缓解，客观缓解率高达63.2%。 中位无进展生存期为 13.7个月 ，1年中位无进展生存率为 58% ！

　　AB011是一款重组人源化抗Claudin18.2单克隆抗体注射液，这是我国自主研发的首个针对Claudin18.2的单抗胰腺癌临床试验，也是国际上首个针对该靶点的人源化单抗。

　　临床前研究结果显示AB011有良好的安全性和有效性。当与奥沙利铂和5-氟尿嘧啶联合使用时，在肿瘤小鼠模型中表现出强大的体内抗肿瘤活性。

　　目前 AB011的单药治疗阶段已观察到有既往接受二线化疗失败的晚期胃癌患者达到完全缓解（CR）。 在联合治疗阶段， 首例晚期胃癌患者首次用药后6周肿瘤评估为部分缓解（PR） ， 同时各项肿瘤指标也有显著下降，均恢复到正常值以下，患者精神状态较治疗前有明显好转 。

　　TST001是我国自主研发的Claudin18.2人源化单克隆抗体新药，可通过高亲和力特异性结合Claudin18.2蛋白，介导ADCC和CDC机制，直接靶向杀灭Claudin18.2表达阳性的肿瘤细胞。

　　2020年4月，TST001先后在中国、美国获批临床试验。在中国，TST001获批为拟在临床试验中单药或联合标准治疗用于治疗Claudin18.2表达阳性的晚期实体瘤，包括但不限于胃/胃食管结合部腺癌，胰腺导管腺癌，胆管癌，胆囊癌，肺腺癌等。目前，TST001正在美国及中国进行1期临床试验。

　　M108为Claudin 18.2单抗，是我国自主研发针对胃癌等消化系统癌症肿瘤抗原高表达的ADCC增强型单克隆抗体。

　　与常规抗体药物相比，M108单抗注射液充分利用抗体的免疫学抗肿瘤机制，通过增强型的ADCC效应充分调动患者机体的免疫细胞来杀伤肿瘤细胞。在体外和体内的抗体药效及理化性质等检测中，M108单抗注射液展示了较高的靶点特异性结合、较强的抗肿瘤活性和很好的安全性。

　　NBL-015是一种全人源抗Claudin-18.2单克隆抗体，经过蛋白工程改造获得优化的ADCC，CDC和ADCP效应。临床前体外细胞杀伤实验、动物胰腺癌肿瘤消除实验及毒性研究均显示NBL-015较同类药物具有免疫原性低、安全性好、亲和力强、抗肿瘤活性高的显著优势，有望成为同类最佳治疗胰腺癌和胃癌的靶向药物。

　　AMG910是我国自主研发的一款靶向CD3/Claudin18.2的双特异性抗体药物。在全球范围内，安进正在开展一项1期临床研究，以评估AMG 910治疗Claudin18.2阳性的胃癌和胃食管交界腺癌患者的安全性、耐受性、药代动力学和疗效。

　　Q-1802是启愈生物利用其抗体工程技术平台自主开发并具有自主知识产权的可以同时靶向PD-L1及Claudin18.2的双特异性抗体。根据动物临床前研究显示，Q-1802药效优于PD-L1抗体和Claudin18.2抗体的联用。目前，该药物已获批进入临床。

　　CMG901是一种靶向CLDN 18.2的ADC，由三部分组成：靶向 CLDN18.2 的单克隆抗体、可切割的接头和有效的细胞毒性有效载荷 (MMAE)。

　　临床前研究表明，CMG901 可以有效杀死胃癌细胞，其抗肿瘤效力比 zolbetuximab 类似物或 CMG901非偶联抗体强得多。CMG901 在临床前研究中也表现出良好的耐受性和良好的安全性。CMG-901 已被 FDA 批准用于 GC/GEJ 癌症患者的 I 期临床试验。

　　临床前研究表明，SYSA1801对胃癌、胰腺癌和肺癌具有优异的体内外活性和良好的安全性，表明它是一种很有前途的药物，在临床试验中具有良好的疗效。

　　RC118 是一种靶向 Claudin18.2 的 ADC，已用于治疗局部晚期不可切除或转移性恶性实体瘤。RC118 于 2021 年 11 月在澳大利亚的患者中首次进行了 I 期临床试验，并且还在美国进入了 I/II 期研究 (NCT05205850)。

　　RC118 正在进行 I 期临床研究，用于治疗患有各种类型实体瘤的 CLDN18.2 阳性患者。此外，更多的候选药物，如CPO102-US-101和LM-302，正在临床试验中进行评估。

　　2022年3月14日， 国家药监局已批准ATG-022用于治疗晚期及转移性实体瘤的I期临床试验 (CLINCH研究)。该研究的主要目的为评估ATG-022单药的安全性及耐受性。

　　据悉， ATG-022是一种靶向Claudin 18.2的抗体药物偶联物。 在2022年美国癌症研究学会(AACR)公布的胃癌患者来源的异种移植模型的结果显示，ATG-022能够以低纳摩尔亲和力与Claudin 18.2结合，表现出强大的体外及体内抗肿瘤疗效，并在Claudin 18.2低表达模型中观察到体内疗效。这有可能为ATG-022在存在各种Claudin 18.2表达水平的胃癌患者中的广泛临床应用铺平道路。ATG-022在符合药物非临床研究质量管理规范(GLP)的毒理学研究中表现出良好安全性。

　　从上述小编列举的在研药物来看，Claudin18.2靶点作为胃癌领域下一代非常有潜力的靶点，成为各方角逐的重点，光2021-2022年在中国开展的临床试验数量已经超过美国，位列全球第一。

　　相信在未来，随着靶向药研究的不断进展，会有更多热门靶点及靶向药物诞生，为更多罹患恶性肿瘤的患者带来长生存的新希望。