临床试验招募胰腺癌临床试验【行研】胰腺癌热门靶点盘点开启精准治疗新征程

　　根据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布数据显示，全球胰腺癌死亡病例约47万，位居恶性肿瘤死亡谱第7位胰腺癌临床试验，其中26.1%的死亡病例发生在中国，预计到2030年胰腺癌将成为全球癌症相关死亡的第二大原因。

　　胰腺癌（Pancreatic Cancer）是一类恶性程度高、预后较差的消化系统肿瘤，是消化道常见恶性肿瘤之一。

　　据柳叶刀杂志记载，胰腺癌确诊后的五年生存率约10%。根据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布数据显示，全球胰腺癌死亡病例约47万，位居恶性肿瘤死亡谱第7位，其中26.1%的死亡病例发生在中国胰腺癌临床试验，预计到2030年胰腺癌将成为全球癌症相关死亡的第二大原因。

　　随着基础研究与临床研究的不断深入，传统的胰腺癌诊治方法已经不能满足疾病需求。随着2015年美国精准医学计划的启动以及生物信息学的迅猛发展，利用精准治疗模式治疗肿瘤已经成为热点。胰腺癌在靶向治疗方面的进展，也为精准治疗模式在胰腺癌治疗领域的应用奠定了基础。

　　试药招募

　　胰腺癌的发生是一个多基因参与的复杂过程，相关的基因突变主要发生在KRAS、TP53、CDKN2A和SMAD4四个基因中，但是目前临床上还缺乏针对上述4大驱动突变的靶向药物。其中KRAS突变是肿瘤生长和发展最致命的驱动因子之一，超过90%的胰腺癌患者存在KRAS突变。经过三十年的研究，AMG510是第一个到达临床阶段的KRAS G12C抑制剂。2021年5月，安进公司针对KRAS G12C的靶向药物AMG510获FDA加速批准，用于KRAS G12C突变的非小细胞肺癌治疗。

　　AMG510打开了历史性的缺口，也让我们看到了攻破胰腺癌的希望， 2022年2月14日，安进公司宣布了LUMAKRAS（AMG510，sotorasib，索托拉西布）治疗KRAS G12C突变型晚期胰腺癌患者的1/2期CodeBreaK 100临床试验的有效性和安全性数据。在评估KRAS G12C抑制剂在重度预处理晚期胰腺癌中的疗效和安全性的最大数据集中，AMG510获得了21%的中心确认的缓解率和84%的疾病控制率。此外，基础研究发现自噬抑制剂羟氯喹和MAPK抑制剂曲美替尼（Trametinib）联合治疗可以减缓移植了KRAS突变的人胰腺肿瘤的小鼠中肿瘤生长并延长存活时间。

　　CLDN18.2在多种肿瘤中表达，根据不同文献报道，其在20%~87%的胃癌患者、60%的胰腺导管腺癌患者、33%的胰腺腺泡细胞癌患者中表达。由于胃癌、胰腺癌中特异性靶点较少，且当下并无特别好的治疗方式，因此CLDN18.2成为胃癌、胰腺癌中的潜力靶点，目前临床研究也多聚焦于这两个癌种。全球一共75个CLDN18.2项目在研，单抗和CAR-T各占25%，ADC和双抗各占20%。

　　中国企业是研究该靶点的主要力量，其中62个项目的主导企业位于中国内地。最具代表性的是2020年5月，靶向Claudin 18.2（ CLDN18.2）的自体CAR-T疗法（CT041）的临床试验申请获得NMPA受理。这款CAR-T疗法的IND申请还于同年获得了美国FDA批准，用于治疗CLDN18.2表达阳性、既往经系统治疗后出现进展或复发的晚期胃腺癌/食管胃结合部腺癌、胰腺癌。据悉，这是国际上首个针对CLDN18.2的CAR-T细胞候选药品获临床试验许可，对进展期胰腺癌患者具有重大意义。其他与胰腺癌相关的临床项目进展如下表：

　　虽然大多数胰腺癌都存在相似的核心突变，但不同的胰腺癌生物学行为仍有很大的不同，一些低频突变对胰腺癌的发生发展所起的作用同样不可忽视。BACA包括BRCA1和BRCA2，是重要的抑癌基因，在胰腺癌患者中4%~7%携带BRCA1或BRCA2突变。

　　2019年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布了胰腺癌领域最重磅的POLO研究，该研究是第一项依据生物标志物针对晚期胰腺癌施行精准治疗的大型Ⅲ期临床研究。研究显示奥拉帕利（Olaparib）对携带遗传性BRCA1或BRCA2突变的患者具有一定的疗效，该研究已发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM）。

　　基于该研究，2019年12月，美国FDA批准PARP抑制剂奥拉帕利（商品名Lynparza）作为接受含铂一线周病情仍未进展、携带有害或疑似有害生殖系BRCA突变（gBRCAm）的转移性胰腺癌成人患者的一线年美国国立综合癌症网络（NCCN）的指南推荐奥拉帕利用于BRCA1/2基因胚系突变晚期胰腺癌的维持治疗，这也是胰腺癌迈入精准治疗时代的重要标志。

　　NTRK融合基因占胰腺癌人群的0.34%左右，在促进肿瘤形成中起着重要作用。拉罗替尼（Larotrectinib）和恩曲替尼（Entrectinib）是多靶点TRK抑制剂，先后有多项临床研究验证了这两种药物对有NTRK融合突变的转移性和局部晚期实体瘤的疗效。2018年，拉罗替尼成为首个获FDA批准用于NTRK融合的泛肿瘤组织小分子靶向药；2019年，恩曲替尼也获FDA批准成为NTRK/ROS1融合、不论肿瘤类型的小分子靶向药。在2020年的NCCN指南中，拉罗替尼和恩曲替尼被推荐用于一线治疗失败的有NTRK融合突变的转移性胰腺癌。

　　EGFR是ErbB家族中的一个跨膜的受体酪氨酸激酶，约30～89%的胰腺癌有EGFR过表达。厄洛替尼是第一款获批用于胰腺癌治疗的靶向治疗药物。

　　2005年在美国获批，用于治疗局部晚期不可切除或有远处转移的胰腺癌患者胰腺癌临床试验。此次批准是根据一项随机双盲对照III期临床研究的结果。与对照组相比，厄洛替尼联合吉西他滨治疗组的胰腺癌1年生存率增长了26%、无进展生存期显著改善、疾病缓解率提高20%。正在进行临床试验的EGFR抑制剂包括吉非替尼(Gefitinib)和拉帕替尼(Lapatinib)。VEGFR：舒尼替尼

　　VEGF在超过90%的胰腺癌中高表达，参与多种血管生成过程，包括血管渗透、内皮细胞增殖、迁移和生存。一项II期临床研究显示，舒尼替尼用于转移性胰腺癌的维持治疗可改善预后。

　　LP-184由Lantern Pharma生物制药公司研发，是一款作用于DNA修复途径，存在修复缺陷的癌症，包括相关基因（BRCA1/2、ERCC2/3/4/5/6、FANCD2等）突变或缺陷的癌症患者，都是该药物的潜在获益人群。临床前研究显示，患胰腺癌小鼠用药8周后，肿瘤缩小达90%以上。2021年8 月FDA授予LP-184孤儿药资格，用于胰腺癌的治疗

　　除了以上治疗靶点外，以ALK基因重排、NRG1基因融合、IGF突变、BRAF基因缺失、Notch通路为靶点的药物研究也正在进行中，不过均处于较早期的研究阶段，缺少后期的临床试验证据支持。临床试验招募胰腺癌临床试验【行研】胰腺癌热门靶点盘点开启精准治疗新征程