乳头状肾细胞癌：回顾？肾癌临床试验临床试验招募

　　与 ccRCC 相比，乳头状肾细胞癌是 RCC 的一种异质亚型，具有不同的临床病理学和分子特征。

　　肾癌是全球第 13 位最常见的恶性肿瘤，发病率正在上升。乳头状肾细胞癌是第二常见的亚型，占 肾细胞癌 的 10-15% 。尽管这种亚型的组织学特征最初是在 1990 年代描述的，但我们对这种疾病的遗传和分子特征的理解在过去十年中迅速发展。在这篇综述中，我们总结了当代对乳头状肾细胞癌的临床、形态学、影像学和遗传特征的理解，以及临床考虑、当前的治疗选择和预后。 肾癌是全球第 13 位最常见的恶性肿瘤，发病率呈上升趋势 [1] 、 [2] 、 [3] 。 肾细胞癌 (RCC) 曾经被认为是一个单一的实体，现在已知它代表了许多组织学和遗传上不同的疾病。在 1980 年代，根据组织病理学特征和认为肿瘤起源的细胞类型区分了五种不同的肾细胞肿瘤亚型：透明细胞型、嗜色细胞型、嗜酸细胞型、导管-贝里尼-癌细胞型和嗜色细胞型。乳头状） [4] 。到 1990 年代中期，已在这些肿瘤类型之间发现了不同的潜在遗传改变 [5] .然而，每个子集中仍然存在显着的异质性， [6] 表明分类需要进一步细化。

　　乳头状肾细胞癌 (pRCC) 在组织学上与透明细胞 RCC (ccRCC) 的区别在于在乳头状或管状结构中 存在嗜碱性或嗜酸性 细胞[7] 。根据不同的临床病理学、形态学和组织化学特征，Delahunt 和 Eble 首次描述了将 pRCC 分为两种不同的亚型 [8] 。进一步的研究已经确定了每个亚型特有的分子和遗传特征，以及原始 2 型分类中的异质性，这导致去除了以前归为 2 型的变体，例如透明细胞乳头状 RCC、TFE3/MiT 家族易位相关 RCC和遗传性 平滑肌瘤病 和肾细胞癌 (HLRCC) 相关肿瘤 [9] 。目前对 pRCC 肿瘤生物学的了解可能对 局部疾病的治疗 产生影响，并导致了专门针对晚期 pRCC 的靶向治疗的研究 [10] 。在这篇综述中，我们总结了当代对 pRCC 的临床、病理和遗传特征的理解，以及临床考虑、当前的治疗选择和预后。

　　pRCC 是第二常见的 RCC 亚型，占病例的 10% 至 15% [11] 。与透明细胞类似，pRCC 通常出现在生命的第 6 至第 80 岁 [12] 。与透明细胞 RCC 相比，pRCC 似乎具有更大的男性优势，据报道男性与女性的比例为 1.5-2:1 [ 2 , 13 , 14 ]。与 ccRCC 相比，pRCC 的种族特征明显不同，文献报道的黑人发病率接近三倍 [15] . 根据癌症基因组图谱 (TCGA) 中 pRCC 肿瘤的突变和表达分析，提出了黑人和白人 pRCC 患者之间肿瘤生物学的潜在差异。一项研究报告了黑人患者免疫系统通路、VEGF 通路和CRYBB2 （与 WNT 通路相关的基因）过表达的相对富集，这表明种族可能对肿瘤进展和对靶向药物和 免疫疗法 的反应有影响[ 16 , 17 ]。

　　除了与 RCC 相关的风险因素（包括吸烟、高血压、肥胖、男性和家族史）外，pRCC 与肾功能不全的各个阶段都有独特的关联 [ 18 , 19 ]。回顾性系列研究确定了术前 CKD 分期和/或 肾小球滤过率 与切除时乳头状组织学检查的可能性之间存在正相关关系 [20] 。 pRCC 也更有可能发生在血液透析 的终末期肾病患者中，这被认为是由于获得性肾囊肿疾病，然后发生 恶性变性 [ 21 , 22 ]。多灶性病变的存在也可能提示乳头状组织学，因为据报道 pRCC 在 RCC 亚型中具有最高比例的多灶性病变 [ 14 , 23 ]。尽管透明细胞 RCC 的发病率要高得多，但近 40% 的多灶性病例将具有乳头状组织学 [ 24 , 25 ]。与 ccRCC 相比，pRCC 肿瘤更可能在诊断时定位 [26] 。转移扩散的模式与 ccRCC 相似， 转移 最常见于肺、骨、肝和脑，尽管 pRCC 的淋巴结受累发生率增加 [ 27 , 28 ]。

　　影像学上，与非乳头状 RCC 亚型相比，pRCC 肿瘤通常表现为均质的实性肿块，相对血管较少 [29] 。病变外观可以有很大的不同，从小且界限清楚到大且具有侵袭性。 多达 25% 的乳头状肿瘤 可见囊性变化， [30] 可能代表真正的囊性成分或坏死。与其他亚型相比，pRCC 中钙化的发生频率可能略高，但频率不足以提示乳头状组织学 [31] 。使用非对比 计算机断层扫描 (CT)，pRCC 的密度范围可能不同。未增强的外观可能类似于良性疾病，多达五分之一的 pRCC 肿瘤的密度小于 20 Hounsfield 单位 [32] 。低水平增强特征导致肿瘤被误诊为 肾囊肿 。由于 pRCC 肿瘤通常是血管不足的，因此与 ccRCC 相比，单对比相成像显示的增强较低 [33] 。通过多期肾脏成像，增强动力学可以提供额外的区分能力。例如，与透明细胞和嫌色 RCC 所表现出的皮质髓质期的峰值增强相比，pRCC 肿瘤往往在四相 CT 的肾造影后期具有峰值增强 [34] .评估增强变化和绝对清除率也可以区分 pRCC 和 ccRCC [35] 。此外，转移性 pRCC 病变可能表现出与原发肿瘤相似的增强特征 [29] 。

　　MRI增强在鉴别乳头状肿瘤方面的表现与CT相似。对 MRI 对 pRCC 检测的诊断测试准确性的荟萃分析支持使用肿瘤程度的灵敏度为 85.6%（95% CI，67.8-94.4%）和特异性为 91.7%（95% CI肾癌临床试验，76.0-97.5%）增强以区分 pRCC 与非乳头状肾病变 [36] 。仅 T2 加权成像上的低肿瘤信号强度可以提供中等的敏感性 (89.9%) 和特异性 (84.9%)。与 1 型相比，2 型病变更可能具有异质外观、钙化和浸润性边缘，但特征的高度重叠使得 pRCC 亚型之间的区分不可靠 [37] 。

　　对比增强超声 (CUES) 已成为肾脏成像的另一种工具。例如，使用 CEUS 时，与 ccRCC 相比，pRCC 通常表现出慢洗、快洗、均匀低增强和可见的假包膜 [ 38 , 39 ]。虽然这些特征可能存在于大多数 pRCC 肿瘤中，但高达 25% 的肿瘤表现出非典型强化，这使得仅基于 CEUS 难以区分 pRCC [40] 。

　　1997 年，Delahunt 和 Eble [8] 根据形态学和免疫组化特征将 pRCC 最初归类为两种亚型之一。组织学上，pRCC 肿瘤由呈乳头状或管状排列的嗜碱性或 嗜酸性 细胞组成[9] . 传统上，病理学界致力于确定 1 型和 2 型 pRCC 之间的共同特征，尽管可能存在一些重叠并且在命名上也不一致。1 型和 2 型 pRCC 都有一些共同特征，如钙化、多灶性和自发性出血，两者的形态学特征不同。典型的 1 型肿瘤由具有浅层简单立方或柱状上皮细胞的乳头组成，这些上皮细胞具有最少的细胞质、小的卵圆形核和细微的 核仁 。此外， 沙粒体 和泡沫巨噬细胞聚集体通常与 1 型相关 [ 5 , 41 ]。典型的 2 型肿瘤通常具有大量、嗜酸性的细胞质，具有大的球形核和突出的核仁 [ 9 , 41 ]。从宏观上看，2 型 PRCC 通常被更多地包裹，具有更多的凝固性坏死，并且通常有更多的促纤维化反应 [ 26 , 42 ]。2 型肿瘤的瘤周假包膜表明，与 1 型相比，这些肿瘤可能更易于 摘除 ，尽管假包膜的总体存在和厚度小于透明细胞 RCC [43] .HLRCC 相关肿瘤，以前被认为是 2 型 pRCC 中的一个亚分类，可以根据几个形态学特征（具有核周晕的突出核仁和一个肿瘤中的多个结构亚型）、免疫组织化学特征（2SC 阳性，阴性 FH 、CK7 和 AMACR）和染色体增益/丢失 [44] 。1 型和 2 型 pRCC 均显示出与 CAIX、CK903、C-kit、PAX-8、PAX-2 和 CEA 相似的免疫组织化学染色图谱。然而，一些研究支持 CK7、 波形蛋白 、 MUC1 和 EMA 在 1 型肿瘤中的表达增加，以及 CD10、CK20 和 E-钙粘蛋白在 2 型肿瘤中的表达增加 [45] 、 [46] 、 [47] 、 [48] 、 [49] （ 表 1 ）。

　　pRCC：乳头状肾细胞癌；ccRCC：透明细胞肾细胞癌；+：阳性；+/-：可变积极性；-：消极的

　　进一步的系列发现了显着的异质性，特别是在 2 型 pRCC 类别中。在过去的十年中，新出现的 RCC 亚型被识别并从 pRCC 的分类中删除[50]。2013 年国际泌尿病理学会 (ISUP) 温哥华分类和 2016 年世界卫生组织 (WHO) 分类系统识别出几种不同的组织学亚型，这些亚型以前被归类为 pRCC，包括透明细胞乳头状、TFE3/MiT 家族易位和 HLRCC 相关肿瘤[9、51、52]。___第三种形态亚型，嗜酸细胞 pRCC，以前曾提出过[53];然而，ISUP 中的共识建议反对将其作为临床上不同的亚型[9]。

　　散发性肿瘤的遗传学通常与遗传性对应物有关，散发性和遗传性透明细胞 RCC 之间通过VHL基因的联系就是这种情况。尽管绝大多数 pRCC 肿瘤是散发性的，但 1 型 pRCC 肿瘤的一个子集与遗传性乳头状 RCC (HPRCC) 综合征中7 号染色体中MET原癌基因的激活突变相关，这是一种常染色体显性遗传综合征，没有已知的相关额外- 肾脏表现。[54]。事实上，在高达 81% 的散发性 1 型肿瘤中发现MET状态的改变（突变、剪接变异、基因融合或增加的 7 号染色体拷贝数）[55]. 此外，虽然它现在被认为是一个单独的实体，但 HLRCC 曾经被指定为具有 2 型乳头状形态。确定散发性肿瘤与富马酸水合酶(FH)种系突变的肿瘤之间的联系是早期表征工作的主要焦点[56]。

　　近年来，很明显，散发性肾癌比以前认为的具有大量驱动改变的遗传复杂性（表 2）。1 型肿瘤经常在 7 号和 17 号染色体上出现增益，而 2 型肿瘤具有更异质的特征，其中一条或多条染色体的等位基因失衡。虽然这可能更多地反映了基因组的不稳定性，而不是特定驱动因素的破坏，但随着染色体 1p、3p、5、6、8、9p、10、11、15、18 和 22 的丢失，拷贝数会反复发生变化[57]、[58]、[59]、[60]、[61]. 对 pRCC 常见突变最广泛的研究是来自 TCGA 的综合基因组分析。对 TCGA 中 161 个肿瘤的分析确定了 pRCC 中常见突变的 11 个基因，包括众所周知的癌症相关通路/复合物中的基因，例如 HIPPO信号通路(NF2)、SWI/SNF 复合物 (SMARCB1和PBRM1) 和染色质修饰途径（SETD2、KDM6A、BAP1）。其他常见突变包括MET、FAT1、NFE2、STAG2和TP53。如前所述[62]，MET原癌基因的突变与1型肿瘤高度相关。MET的变化81% 的 1 型肿瘤中存在这种状态，与 2 型肿瘤相比，1 型肿瘤的METmRNA 表达水平显着更高。2 型肿瘤的异质性更高， CDKN2A、SETD2和TFE3频繁突变[55]。

　　第三种不同的基因组亚型，以CpG 岛甲基化表型 (CIMP-RCC) 为特征，在 TCGA 的研究中被描述为 2 型 pRCC 的子集 [55,63]。CIMP-RCC 肿瘤显示编码来自 HIPPO 途径的NF2和SWI/SNF 复合物的基本成分SMARCB1的 22 号染色体丢失增加。CIMP-RCC 肿瘤的13q 号染色体丢失率与编码RB1和BRCA2的 ChRCC 相似（60% 对 61.3%）。虽然在基因组上不太复杂，但有显着的表观遗传本组肿瘤的变化。CIMP-RCC 与早发性疾病、较差的生存率以及FH基因的种系和（不太常见的）体细胞突变有关。在 TCGA 队列中，CIMP-RCC 肿瘤在所有研究的 RCC 亚型（包括透明细胞）中表现出最差的存活率，尽管在所有 pRCC 中总体突变率最低。

　　局部散发性 pRCC 可以通过部分或根治性肾切除术、消融或主动监测来管理。机构队列系列显示，部分/根治性肾切除术具有出色的无复发生存期 (RFS)，其结果与分期和分级密切相关[64]、[65]、[66]。对 84 名接受部分肾切除术的 pT1a pRCC 患者的结果进行了一系列评估，结果显示 5 年和 10 年 RFS 分别为 95.8% 和 73%[67]。散发性 T1 pRCC 的经皮消融也显示出出色的肿瘤控制，据报道 5 年 RFS 为 97-100%[68]、[69]、[70]、[71].在部分患者中，消融和部分肾切除术的无病生存率已被证明具有可比性[72]。初级主动监测的结果难以确定，因为大多数队列的活检或交叉治疗以提供组织学诊断的频率有限[73]。

　　部分肾切除和消融保留肾脏可以最大限度地减少慢性肾脏疾病的危害。然而，在该人群中保留肾脏还有其他强有力的理由。pRCC 在多达 40% 的病例中可能是多灶性的，并且异时性病变的发生率远高于其他组织学亚型 [25,74]。对于与遗传综合征相关的 pRCC，例如HNPCC和 HLRCC，如果由于双侧和多灶性肿瘤的易感性而在肿瘤学上是安全的，则应优先考虑保留肾单位的手术方法[ 75,76]。如果怀疑有任何这些或其他综合征，通常可以在干预之前进行基因组检测。

　　晚期 pRCC 的治疗选择已经从1980 年代和 1990 年代早期的细胞因子和细胞毒性化疗发展到现代的分子靶向治疗和检查点抑制剂 [77,78]。尽管生物学存在差异，但在 pRCC 中最初使用 VEGF 和mTOR 抑制剂主要是基于研究它们在透明细胞 RCC 患者中疗效的临床试验数据。近年来，已经有十多项试验旨在单独针对 pRCC 或在涉及变异组织学的篮子试验中进行（表 3）。然而，大型队列中的小型队列和亚组分析证明了这些疗法对 pRCC 的良好疗效[78]、[79]、[80]。虽然全身治疗的最佳顺序仍不清楚，但有限的临床数据表明，与 mTOR 抑制剂相比，一线 VEGF 治疗的结果有所改善。ASPEN II 期试验发现，在 70 名 pRCC 患者中，与依维莫司相比，一线%）和中位无进展生存期（8.1 vs. 5.5 个月）更高，但总生存期没有差异。81]。ESPN II 期试验也显示，与舒尼替尼相比，一线依维莫司在 PFS 或 OS 方面没有改善[82]。最近，II 期 AXIPAP 试验的结果证明了本品的安全性和有效性。阿西替尼作为转移性 PRCC 的一线单药治疗，ORR、中位 PFS 和中位 OS 分别为 28.6%、6.6 个月和 18.9 个月[83]。

　　表 3。正在进行和已完成的 pRCC 试验基于对遗传性乳头状肾细胞癌的了解，人们高度期待 MET 抑制剂的早期经验。Foretinib是第一个研究的药物，具有一定的活性，缓解率为 13.5%，PFS 为 9 个月[84]。Savolitinib在 MET 驱动的肿瘤中也有更大的活性（6.2 个月 vs. 1.4 个月），并被带入具有生物标志物设计的 III 期试验，但最终由于招募不良而停止[85]。其他具有良好疗效的靶向治疗包括卡博替尼，一种酪氨酸激酶c-Met 和 VEGFR2的小分子抑制剂[ 86,87]，以及克唑替尼，一种c-MET酪氨酸激酶抑制剂[88]。一项对 66 例接受卡博替尼治疗的转移性 pRCC的回顾性队列分析显示，ORR、12 个月 OS 和至治疗失败的时间分别为 27%、46% 和 6.9 个月[89]。西南肿瘤学组 (SWOG) S1500 试验是一项 II 期随机研究，是一项正在进行的试验，旨在比较包括舒尼替尼、卡博替尼、克唑替尼和萨沃替尼在内的多种靶向治疗在转移性 PRCC 中的疗效[90]. 第 3 组和第 4 组（克唑替尼和萨沃替尼）于 2018 年关闭乳头状肾细胞癌：回顾？肾癌临床试验临床试验招募。该试验最近报告了结果，并明确确立了卡博替尼作为乳头状 RCC 的首选靶向治疗作为 PFS，并且反应率有利于该药物与舒尼替尼（9.0 对 5.8月和 23% 对 4%，分别）[10]。有趣的是，在这项试验中，乳头状亚型的结果没有差异。

　　尽管非透明细胞组织学数据有限，但检查点抑制剂治疗对晚期透明细胞 RCC 的管理产生了重大影响。KEYNOTE-427 试验是pembrolizumab单药治疗 ccRCC 和非透明细胞 RCC 的单臂 II 期试验。在中位随访 11 个月的 118 例 pRCC 中，客观缓解率为 25.4%，中位缓解持续时间未达到，这表明在曾经被认为对免疫治疗无效的肿瘤中具有良好的抗肿瘤活性[91,92]。目前正在进行将免疫疗法与 MET 抑制剂等靶向药物联合的试验（表 3）。

　　与 ccRCC 相比，局部pRCC的预后通常被认为是有利的，尽管研究报告了相互矛盾的结果 [65、66、[93]、[94]、[95]、[96]、[97]、[ 98]]。在某些系列中，与 ccRCC 相比，pRCC 在 5 年时表现出出色的临床结果，肾切除术后5 年RFS为 95-99%[ 65 , 66 ]。还有一些人描述了与 pRCC 相关的 RFS 没有差异或降低，特别是在早期的系列中 [ 67 , 95 , 99 , 100]。其中一些差异可能与根治性与部分肾切除术[101]的使用趋势的变化、先前认为 pRCC 的组织学亚型的区别[9]以及转移性疾病患者的纳入[96,99,100] 有关。2,237 名接受部分（75%）或根治性（25%）肾切除术治疗局限性 RCC 的当代大型队列表明，乳头状亚型是 5 年 RFS 改善的独立预测因素（HR 0.30，95% CI 0.09-0.97），尽管全因死亡率较高（HR 1.60, 95% CI 0.89-2808）[66]，可能与与 pRCC 发展相关的合并症有关。Deng 等人对包括 6,907 名 pRCC 患者和 28,925 名 ccRCC 患者在内的临床结果研究进行了荟萃分析。证实与 ccRCC 相比，局部 pRCC 的预后更好（HR = 0.50, 95% CI 0.45 to 0.56, P 0.001）。然而，他们的发现在转移性疾病的结果上没有显着差异，亚组分析表明，与 ccRCC 相比，转移性 2 型 pRCC 的结果更差[97]。一项对 pRCC 和 ccRCC 部分肾切除术后患者进行较长时间随访的系列显示，5 年 RFS 相当（分别为 95.8% 和 98.7%），但 10 年 RFS 显着更差（分别为 73% 和 96.1%）[67].一些非透明细胞组织学晚期复发的高频率导致一些作者建议在建议的 5 年监测期后继续进行术后监测 [64,102]。

　　一些研究调查了组织病理学亚型以及局部疾病的形态学和分子特征与预后之间的相关性。据报道，2 型 PRCC 在诊断时具有更高的分期和分级，与 1 型相比，其 5 年生存率更差 [25、[103]、[104]、[105]、[106]] . 然而，仅组织学亚型的预后意义仍存在争议。两项大型队列研究表明，在与肿瘤分期和分级相匹配的情况下，采用部分或根治性肾切除术治疗的 1 型和 2 型肿瘤在 3 年和 5 年的癌症特异性结果没有差异 [107,108]。在另一个系列中，在控制年龄、分级、病理分期、淋巴结和肿瘤大小后，显示 2 型形态的存在会导致更差的无复发生存率和全因死亡率[109]。然而，其他系列发现，在单变量分析中，2 型形态与较差的预后相关，但在多变量分析中并未保留为独立预测因子[12,25]。与较差预后相关的特定组织学特征包括核分级、分期、微血管侵犯、没有泡沫细胞和存在肉瘤样转化。而肿瘤坏死通常与 RCC 中的生物侵袭性相关，文献中关于 pRCC 中肿瘤坏死的预后意义存在相互矛盾的数据 [41,105,[110],[111],[112]]。唯一显示与临床结果相关的特定分子特征是 p53 丢失，这与较差的生存率密切相关 [45,46,63]。与 pRCC 存活相关的基因组改变包括TP53、CDKN2A和PBRM1（特定于 1 型 PRCC）的突变，以及先前确定的高甲基化分子亚群[63]。

　　然而，在转移性环境中，与透明细胞 RCC 相比，pRCC 的结果通常较差，这主要是由于 pRCC 目前缺乏活性药物[27]。描述转移性 pRCC 结果的最大系列来自国际转移性 RCC数据库联盟 (IMDC)，其中 466 名接受靶向治疗的患者与 5,008 名 ccRCC 患者相比。大多数 pRCC 患者接受VEGF 抑制剂(82%) 或mTOR 抑制剂治疗（18%）。总生存期与 IMDC 预后模型一致，发现有利、中度和低风险组的 OS 分别为 34.1、17.0 和 6.0 个月。然而，即使按 IMDC 风险组进行分层，ccRCC 的总生存期、无进展生存期和总缓解率也优于 pRCC。此外，虽然与 1 型相比，2 型 PRCC 的总生存期更短（12.6 个月对 20.0 个月），但在这个小亚群中，研究结果没有统计学意义 (P = 0.096)[113]。

　　与 ccRCC 相比，乳头状肾细胞癌是 RCC 的一种异质亚型，具有不同的临床病理学和分子特征。虽然大多数诊断和治疗范式都改编自主要由 ccRCC 肿瘤组成的研究，但 pRCC 的独特特征可能对局部和转移性疾病的诊断和管理产生影响。目前尚未就晚期 pRCC 的最佳治疗方案达成一致意见。然而，正在进行的试验表明，这种亚型的分子靶向治疗和免疫治疗都取得了有希望的结果。与透明细胞肿瘤相比，pRCC 的预后通常被认为在局部环境中是有利的，而在晚期或转移性疾病中是不利的。图 1.,图 2..

　　图 1.. 1型乳头状肾细胞癌。(A) 该部分肾切除标本的切片显示一个 3.9 厘米、pT1a、包裹良好、坚硬的肿块，具有局部坏死和出血的平滑切面。(B) 组织切片显示弥漫性乳头状生长模式，与未受累的肾脏有明显的分界。肿瘤细胞呈立方形，细胞质略呈嗜碱性，细胞核平淡均匀（H&E，100 倍放大）。(C) 其他区域显示具有泡沫细胞的管状乳头状生长模式（iH&E，200 倍放大倍数）以及更紧密的管状乳头状生长区域。(D) 固体生长以及右侧中心的泡沫细胞（H&E，200 倍放大）

　　临床招募

　　图 2.. 2型乳头状肾细胞癌。(A) 肾脏切片显示一个 12.6 厘米、pT2b 的包裹性肿块，具有杂色和分叶状的切面，显示出坏死和出血区域肾癌临床试验。肿瘤从完整的肾包膜中凸出，似乎局限于肾脏。(B) 肿块的组织切片显示 2 型乳头状形态，具有弥漫性乳头状结构（H&E，20 倍放大）。(C) 高倍放大显示嗜酸性肿瘤细胞具有高核级别和肿瘤细胞分层（放大 140 倍）。(D) 局部乳头状区域显示细胞质清除（H&E，200 倍放大）