群康临床试验招募临床试验招募《中国恶性肿瘤学科发展报告（2021）》——肾癌研究进展篇2022年9月17日

　　在肿瘤完整切除的基础上，尽可能多的保留肾单位，尽可能的保留剩余肾功能是肾癌手术治疗的另一重要的方向

　　2021年是肾癌研究进展的丰收之年，众多重要研究成果相继公布，包括一直以来备受关注的转移性肾癌免疫治疗策略又有数据更新和新方案提出、首个免疫辅助治疗获得成功、非透明肾细胞癌领域有更多基础和临床研究证据、肾癌机制探索和新药研究以及肾癌合并下腔静脉癌栓手术新理念，从研究到临床转化实现了持续突破。在此，CACA-GU肾癌学组希望通过对过去一年肾癌领域最新进展的梳理和总结，为国内肾癌研究提供可持续发展和创新的动力。

　　自2015年免疫检查点抑制剂治疗在晚期肾癌二线年最新公布的KEYNOTE581研究在内的多项以免疫检查点抑制剂为基础的联合治疗III期临床试验在转移性透明细胞肾细胞癌一线治疗中显示出优越的临床疗效，最终奠定了目前免疫联合治疗在晚期肾癌患者中新一线]，但多项关于透明细胞肾细胞癌（clear cell renal cell carcinoma, CCRCC）的组学研究则显示了肾癌的高度异质性[5,6]，肾癌临床试验免疫联合治疗是否适用于转移性CCRCC全人群成为大家关注的重点。随着2021年CheckMate 9ER（卡博替尼联合纳武单抗），KEYNOTE 426（阿昔替尼联合帕博利珠单抗）以及CheckMate214（纳武单抗联合伊匹木单抗）更新数据的连续公布[7-9]，证实了在IMDC低危及部分IDMC中危患者人群中TKI药物单药一线治疗的非劣效表现。从组学特征到临床疗效的差异化数据强烈提示：针对CCRCC临床治疗策略制定方面精准化和个体化的必要性，同时，在目前免疫检查抑制剂尚未获得中国药监局肾癌适应症的大背景下，也是对TKI单药一线治疗疗效证据的最大补充和支持。

　　合并肉瘤样分化/横纹肌样分化CCRCC患者占比约20%，患者对既往的TKI标准治疗获益甚少[10]。值得注意和令人欣喜的是，在2021年度多项免疫联合治疗的III期临床试验亚组分析：免疫联合治疗在合并肉瘤样分化/横纹肌样分化CCRCC患者中均显示出极佳的临床获益（ORR：46.8%-60.8%）[7,11]，免疫治疗在此类肾癌患者的临床获益亦得到了组学研究的证实，上述发现大大提升了合并肉瘤样分化/横纹肌样分化的CCRCC患者的临床预后[12]。

　　CheckMate214研究奠定了双免疫联合治疗在IMDC中高危患者人群中的优异表现，最新一次的长期随访结果显示中高危患者人群中位OS达48个月[7]。但限制双免疫联合治疗的最大问题是其严重毒性反应的发生率，TITAN-RCC，HCRN GU16-260以及OMNIVORE研究均在双免疫联合治疗方案方面做了调整尝试，但效果不佳[13-15]。2021年ESMO会议公布的PRISM研究，探讨了纳武单抗（NIVO）和伊匹单抗（IPI）双免联合治疗的方案调整，将IPI每3周调整为每12周给药，可显著降低G3/4治疗相关副反应（TRAE）发生率，且没有明显降低ORR或PFS。该结果充分显示了双免联合治疗适当的方案调整可实现疗效和安全性的最大化平衡，值得临床尝试和应用推广[16]。来自中国原研药物法米替尼联合卡瑞丽珠单抗组合的临床疗效同样在晚期mRCC治疗国际舞台崭露头角[17]，原研药物在肾癌治疗的优异表现让我们期待中国患者未来在治疗费效比的最佳配置。

　　最近，来自III期临床研究KETNOTE-564的结果为免疫检查点抑制剂（ICIs）在CCRCC术后辅助治疗方案的制定提供了重要的参考，根据2021年最新公布的随访数据，使用帕博利珠单抗进行术后辅助治疗的局限高危CCRCC患者，尽管在24个月的总体生存率（OS）对比对照组无明显差别（96.6% VS. 93.5%），但是，24个月无病生存（DFS）却明显提高（77.3% VS. 68.1%；P=0.002）[24]。NCCN指南2022.V4因此将帕博利珠单抗作为中高危复发风险的患者（临床分期II期并且病理透明细胞核分级4级或有肉瘤样特征；III期，区域淋巴结转移但已切除）术后辅助治疗的推荐方案；此外，指南还建议在肾切除术后一年内，对转移瘤切除术后无临床病灶的IV期透明肾细胞癌患者使用帕博利珠单抗进行辅助治疗。值得注意的是，基于S-TRAC临床试验的结果，NCCN指南仅将舒尼替尼作为透明细胞癌III期高复发风险患者术后辅助治疗的3类推荐方案，而EAU指南并未做此推荐。

　　那么对于高复发风险的CCRCC患者，辅助治疗方案如何在舒尼替尼与帕博利珠单抗之间抉择呢？基于S-TRAC试验与ASSURE/ATLAS/PROTECT试验之间相互矛盾的结果[25-27]，舒尼替尼为代表的靶向药物在辅助治疗中的生存优势似乎缺乏较为强力的临床证据。目前，仍然需要靶向药物与免疫检查点抑制剂直接对比的临床试验的数据，为晚期高复发风险患者辅助治疗方案的选择提供更为有力的证据。

　　FH-RCC是一类罕见肾癌亚型，但具有高侵袭、高致死性的临床表型，相关基因组学研究极少。我国学者开展了针对FH-RCC的多组学研究[28]。结果提示：FH-RCC肿瘤突变负荷低，但大部分FH-RCC具有全基因组超甲基化（CIMP）表型，并且CIMP表型与肿瘤高侵袭性特征相关。基于免疫微环境特征分析发现，超过半数的FH-RCC表现为高淋巴细胞浸润以及免疫检查点分子高表达的免疫“热肿瘤”特征。在临床回顾性分析中进一步证实应用免疫检查点抑制剂联合靶向治疗相比单用靶向治疗具有更好的疗效。另一项来自于MSKCC的研究[29]发现，虽然抗血管、mTOR抑制剂或免疫检查点抑制剂单药治疗对FH-RCC疗效有限，但mTOR抑制剂联合抗血管或是免疫检查点抑制剂联合抗血管治疗则同样可能给患者带来更好的疗效。

　　这两项研究从基因突变、表观遗传和免疫微环境三个层面揭示了该类罕见肾癌的分子学特征，并为FH-RCC临床转化研究和治疗探索提供了重要线转位相关性肾细胞癌（TFE3-tRCC）

　　TFE3-tRCC属于少见类型的肾癌。该类肿瘤转位类型复杂，患者预后差异大，肿瘤多组学特征尚不清楚，导致临床始终缺乏有效治疗方案。我国学者通过对63例TFE3-tRCC病例进行全外显子和转录组测序分析，发现TFE3-tRCC存在广泛的拷贝数变异，且部分拷贝数变异与临床病理特征和预后密切相关。转录组分析提示，绝大部分TF3-tRCC表现为免疫“冷肿瘤”的微环境特征。TFE3-tRCC中不同融合亚型的肿瘤患者的预后具有高度的异质性，其中ASPSCR1-TFE3亚型肿瘤患者预后最差。基于转录组特征可进一步将TFE3-tRCC分成了5种分子亚型（cluster1-5），针对以肿瘤增殖、间质增生、血管生成为特征的ASPSCR1-TFE3亚型肿瘤可能从免疫检查点抑制剂联合抗血管TKI治疗中获益[30]。另一项来自哈佛大学的多组学研究也对TFE3-tRCC的临床和分子特征进行了探索，发现TFE3-tRCC表现出明显活化的NRF2驱动抗氧化反应，提示该类型肿瘤可能对TKI治疗存在抵抗。但是临床数据则提示TFE3-tRCC对基于免疫检查点抑制剂的联合治疗反应较好[31]。

　　来自梅奥诊所的研究团队对嫌色细胞肾癌病理分级和临床预后之间的联系进行了探索，发现既往的Paner三级分级系统与嫌色细胞肾癌肿瘤特异生存时间密切相关，该团队根据肿瘤是否具有凝固性坏死特征将原有的Paner二级进一步分为两层，从而提出新的Paner四分级系统，新分级系统对患者预后进行了更好的区分[32]。

　　伴肉瘤样或横纹肌样分化的肾细胞癌具有高度恶性的生物学特征。临床研究发现该类肾癌对免疫治疗具有较好疗效，但具体机制不明。来自Dana-Farber研究提示，免疫治疗疗效较好的肿瘤中BAP1突变、CDKN2A缺失和MYC扩增的比例高，这可能与高水平的细胞毒性T细胞浸润和更多的肿瘤抗原暴露相关，相关分子机制虽有待进一步探索，但却为该类高侵袭性肾癌的免疫治疗人群选择提供了重要参考[33]。

　　KEYNOTE 427研究队列B评估了帕博利珠单抗单药作为一线治疗在转移性非透明细胞肾癌中的疗效。该研究共纳入165例晚期非透明细胞肾癌患者，中位随访时间为31.5个月，结果显示总体ORR为26.7%，乳头状肾癌ORR为28.8%，嫌色细胞肾癌ORR为9.5%，未分类肾癌ORR为30.8%。总体人群中位PFS和OS分别为4.2和28.9个月[34]。

　　一项前瞻性II期临床研究探索了卡博替尼联合纳武单抗治疗转移性非透明细胞肾癌的疗效，该研究为Simon二阶段设计，分为两个队列，队列1纳入40例非透明细胞肾癌患者，整体ORR为48%，中位PFS和OS分别为12.5和28个月；队列2纳入7例晚期嫌色细胞肾癌患者，但无一例达到客观缓解[35]。

　　一项II期临床研究评估了沃利替尼（MET抑制剂）联合德瓦鲁单抗在转移性乳头状肾癌中的疗效，该研究共纳入42例患者，中位随访时间26.8个月。结果显示该联合治疗在总体人群中ORR为29%，中位PFS为4.9个月。对于MET阳性的患者，该联合治疗显示出更好的疗效，ORR为57%，中位PFS和OS分别为10.5和27.4个月[36]。

　　HCRN GU16-260 II期临床研究队列B探索了一线纳武单抗单药治疗失败后二线纳武单抗+伊匹木单抗联合治疗在转移性非透明细胞肾癌中的疗效。该队列共纳入35例患者，整体ORR为14.3%。该联合治疗在乳头状肾癌中疗效最差，ORR为5%，在嫌色细胞肾癌中疗效尚可（ORR：17%），在未分类肾癌和具有肉瘤样成分肾癌中疗效较好，ORR分别为30%和33%[37]。

　　BONSAI研究评估了卡博替尼一线治疗在转移性集合管癌中的疗效，该研究共纳入23例患者，中位随访时间8个月。结果显示ORR为35%，中位PFS为6个月[38]。

　　来自MD Anderson的研究团队回顾性分析了10例接受贝伐珠单抗+厄洛替尼联合治疗的转移性肾髓质癌患者的疗效情况，该联合治疗ORR为20%，中位PFS为3.5个月，治疗开始后OS为7.3个月[39]。

　　该研究团队同时也分析了吉西他滨+多柔比星联合治疗在转移性肾髓质癌患者的疗效。16例接受联合化疗的肾髓质癌患者ORR为21.4%，中位PFS为3个月，治疗开始后OS为9.8个月[40]。

　　4.1透明细胞肾癌组织与邻近脂肪组织间存在双向通讯，揭示透明细胞肾癌发生和演进的新机制

　　CCRCC常常伴随肾周脂肪组织（PAT）侵犯，并与患者预后不良相关。但这种脂肪细胞和CCRCC间的相互作用详细机制仍未深入研究。我国学者发现透明细胞肾癌组织与邻近脂肪组织间存在双向通讯，揭示了透明细胞肾癌发生和演进的新机制，研究成果发表于《细胞》子刊《细胞代谢》[41]。该研究发现CCRCC细胞分泌甲状旁腺激素相关蛋白（PTHrP）并通过PKA激活促进PAT的褐变，而肾周脂肪细胞介导的产热导致释放过量的乳酸，并能增强CCRCC的生长、侵袭和转移能力。进一步研究发现酪氨酸激酶抑制剂（TKI）能够通过促进肾周脂肪细胞的褐变而增强该CCRCC-PAT通信信号，促进了CCRCC的生长、侵袭和转移。然而，如果通过H89或KT5720抑制脂肪细胞褐变，进而抑制肾周脂肪细胞和CCRCC细胞间的双向调节作用，则显著增强TKI的抗肿瘤效应。该研究揭示了探索CCRCC细胞和肾周脂肪细胞间双向信号交流对肿瘤的治疗和预后具有重要的临床意义，TKI联合使用脂肪细胞褐变抑制剂在提高TKI的疗效方面具有很大的应用前景。

　　4.2 全球首创新药（first-in-class）—谷氨酰胺酶抑制剂的三期临床研究初步分析结果迄未成功

　　Telaglenstat（Tela）是一种选择性口服谷氨酰胺酶（GLS）抑制剂，可阻断CCRCC对谷氨酰胺的利用及其下游途径。前期研究已经表明，CCRCC中GLS的过表达，是导致肿瘤代谢失调的重要原因。2021年ASCO年会报道了一项随机对照双盲临床试验，旨在比较Tela+卡博替尼（+Cabo）与安慰剂+Cabo在既往接受过1-2线治疗的转移性CCRCC患者中的疗效差异[42]。群康临床试验招募临床试验招募《中国恶性肿瘤学科发展报告（2021）》——肾癌研究进展篇2022年9月17日研究结果显示，在试验组（n=221）和对照组（n=223）的基线特征平衡的情况下，两组间的PFS相近（中位PFS：9.2vs.9.3个月，P=0.653）。两组ORR分别为31%和28%。亚组分析发现，既往接受过免疫治疗的患者在联合Tela后，PFS略优于对照组（11.1 vs 9.2个月，P=0.1058），但尚未达到统计学差异。两组之间的不良事件（AE）发生率相似。3-4级AE发生率分别为71%和79%，包括高血压（17% vs. 18%）和腹泻（15% vs. 13%）。Tela+Cabo的耐受性良好，与两种药物的已知风险一致。研究结果提示联合Tela和卡博替尼并未获得比卡博替尼单药治疗更好的PFS，但是联合对于既往接受过免疫治疗的患者可能成为候选的治疗方案之一。

　　von Hippel–Lindau（VHL）基因是VHL综合征的关键驱动基因，该抑癌基因的失活可导致VHL相关性RCC发生；此外，约50%–70%的散发型CCRCC也存在VHL体系突变[43,44]。VHL基因失活后可引起下游HIF-a蓄积，肿瘤组织中尤以HIF-2a为主，进而导致VEGFR等与肿瘤血管生成相关分子过度表达，为TKI类抗血管生成治疗提供基础[45]。随着对HIF-2a在RCC中的功能及作用机制的清晰阐述，目前已研发出针对HIF-2a的抑制剂，并已进行临床探索[46,47]。

　　2021年，Jonasch E等报道了一项开放标签的II期临床试验 （NCT03401788）[46]。该研究纳入了61例具有至少1处可测量病灶的VHL相关RCC患者，所有患者均接受HIF-2a抑制剂Belzutifan治疗，直至疾病进展或出现不可接受的毒副反应。结果显示：VHL相关RCC患者的ORR达49%（95% CI：36%-62%）。有治疗应答的VHL相关RCC患者从治疗开始至少随访18个月，未达到中位缓解持续时间（DoR）；56%的应答者DoR ≥ 12个月，中位起效时间（TTR）为8个月。安全性方面，Belzutifan总体耐受性较好，1/2级AE发生率为67%，≥3级AE发生率为15%；最常见不良反应，包括贫血、疲劳、肌酐升高、头痛、头晕、血糖升高、恶心及缺氧。

　　与此同时，Choueiri TK等也公布了Belzutifan治疗CCRCC的I期临床试验结果（NCT02974738）[47]，共计纳入了55例晚期CCRCC患者，且均接受过包括TKI及ICI等前线治疗。研究结果显示：晚期CCRCC患者的ORR仅为25%，但疾病控制率（DCR）可达80%，且67%患者肿瘤体积减小，中位PFS达14.5个月（95% CI：7.3-NR）。安全性方面，所有患者均出现不同程度AE，最常见为贫血、疲劳、呼吸困难及恶心等。

　　来自Roussel等人发表的关于马蹄肾肾肿瘤患者的一项多中心研究向我们展示了高级术前影像技术的优势。该研究强调了针对马蹄肾这类肾血管系统高度异常的患者，术前依靠3D成像进行精细的术前规划是至关重要的。

　　根据Crocerossa等人最新的meta分析结果我们可以看出，机器人辅助下腹腔镜手术似乎较传统腹腔镜有着更少的并发症（OR 0.56；p0.001）及更短的住院时间（weighted mean difference，–3.06 days；p=0.002）；然而，考虑到机器人辅助技术本身较高的费用，以及该项研究自身的高异质性，机器人辅助技术的优势仍需进一步的临床试验加以证实。因此，最近的NCCN 2022 V4指南并未将机器人辅助技术作为推荐等级更高的手术方式。紧接着，Martini等人又将机器人辅助技术在处理局限性肾癌术后复发患者的应用进行了详细的分类及规范，这对机器人辅助技术在临床上的应用起到了重要的提示作用。同样，Farinha等人的回顾性研究对机器人辅助手术方式进行了研究，研究结果表明术中采用选择性缝合或无缝合的肾部分切除术并不会增加并发症发生率并且会显著减少手术时间和住院时间。

　　在肿瘤完整切除的基础上，尽可能多的保留肾单位，尽可能的保留剩余肾功能是肾癌手术治疗的另一重要的方向；在肾低温情况下实施保留肾单位手术，传统上被认为能有助于剩余肾功能的保护，然而，Breau等人的一项多中心随机对照研究则证实：对于肾功能正常或轻度受损的患者，在部分肾切除术中施行肾低温治疗并不能给肾功能带来更多保护获益。

　　合并癌栓的非转移肾癌主要以手术治疗为主，其中美国Mayo医学中心的五级分类法指导手术决策是目前应用最为广泛的分类系统，但该分级系统并不能很好地指导机器人辅助下腔静脉癌栓取出术，我国学者针对这一问题做了大量探索和总结，提出了新的肾癌伴静脉癌栓“301分级系统”及对应手术策略[50]。我国学者也分享了其全肝游离技术在肾癌伴下腔静脉癌栓手术中的应用价值，采用全肝游离技术可以获得良好的手术视野，有效地控制下腔静脉出血风险，更安全地切除肿瘤[51]。同时，基于肾血管CT三维重建检查结果能为肾癌伴下腔静脉癌栓手术决策制定提供有力的支持，多个预测手术疗效和围手术期并发症的模型也为临床上选择适合手术治疗患者提供了重要的参考依据[52,53]。这些研究均有力推动了肾癌伴下腔静脉癌栓手术领域的技术进步。患者招募