临床试验招募写意讨论丨新药临床开发的变化和未来展望-

　　据Pharma Intelligence的数据，2021年亚太地区开展的临床试验占全球总数的一半以上，且亚太地区的每个细分市场都有自己的驱动力和独特的差异化优势。

　　随着中国制药与生物技术领域持续扩展和日趋成熟，国外公司对在包括中国研究中心在内的地区开展临床试验的兴趣也在不断增加，预计在之后的几年内，这个增长趋势也不会减弱。

　　为此，写意直播间特别邀请到了4位Biotech公司的CMO，就新药临床开发的变化和未来展望来展开讨论。

　　医药行业目前面临一个比较大的趋势转移，在这样的环境下，新药的临床开发正在经历哪些变化？这些变化将使未来几年的中国医药行业产生何种新局面？需要应对哪些新挑战？

　　这一年来医药圈的变化，所谓的“资本寒冬”时期，我认为是一个“短空、长多”的现象，是一个“阵痛期”。

　　首先，过去10年来，生物医药发展迅速。很多情况下，我们是享受了国外对标药物的红利。我们使用他们已公布的临床数据和知识，去“重现”成果。

　　其次，由于监管的开放和国内资金的蓬勃发展，我们利用国内相对丰富的病患资源进行了很多me too等研究，虽然在短时间内带来了丰硕的成果，但这并不是一个可持续的模式。真正创新的临床试验反而很难找病人，病人的潜在成本也一直在上升，这些都不可持续。在如此“内卷”的情况下，在众多的PD-1试验中，很多病患资源已经用尽，其他的红利也会慢慢耗尽。

　　从今以后，真正能够创造价值、解决未满足的临床需求的产品或研究，才能够存活下来。而此前使用这些红利或用比较优惠的方式获取成功的方法，已经不复存在。市场正在盘整的过程中，在一段“阵痛”之后，不管是病患资源、资金，亦或是PI时间，都会慢慢释放出来，供我们进行真正的创新。

　　近年来，中国新药确实发展得朝气蓬勃，各方都投入了大量的资金和人力，但盛世之下难掩隐忧。

　　事实上，无论是适应症还是靶点，都已经“穷尽”了。肿瘤领域的PD-（L）1、HER2、Claudin18.2等靶点过于拥挤；非肿瘤部分，比如自身免疫的CD20、BTK布局也非常多；甚至在HBV领域的capsid inhibitor，都能看到二三十个项目-其他的包括siRNA、抗HBsAg 单抗等，都一窝蜂扑向了临床。但我们真的需要这么多吗？

　　监管也是新药临床的重要一环。澳大利亚没有类似FDA和CDE这样的监管机构，因而监管要求比较低，成为进行临床试验的一方乐土。但大家也注意到：澳洲只有2000多万人口，那么多国内的企业进军澳洲，资源争抢也很激烈。

　　目前，很多企业的架构是美国一个团队，中国一个团队，欧洲一个团队，但这种以“点”、国家或者地区布局的模式，往往每个区域的人负责每个区域的试验，中间并不存在一个很好的整合体系。我认为一种unified team，从人员资金各方面的效率看，会比团队各自为战要好。

　　另外一个老生常谈的话题就是“临床人才”。临床人才一直以来都是各家企业争抢的对象，高素质人才供不应求。大家都想走全球发展的道路，但能够同时进行国际和国内试验的公司和人才并不多。

　　中国的CMO处境也比较尴尬。在MNC之类的大药企中，CMO并不会冲在某个试验或管线的第一线，但在小的Biotech公司中，CMO很多时候不仅扮演着监管的角色，同时还要亲自上场指挥试验。因此，如果Biotech公司需要CMO进行决策，就会比较矛盾-出现既是“裁判员“又是”运动员“的情况。

　　此外，CRC也是关系到中国临床试验质量最大的一个问题。由于中国的医护研究人员太忙，没有足够的时间完全诊治或处理进入临床试验的病人，因此部分工作会交予第三方机构。但其他国家的临床试验全程都由医疗机构本身的人员完成，不需要CRC。我们一方面能从中能看到中国临床试验的欣欣向荣，但同时也不能忽视这一致命短板。

　　近年来，国内创新药企的数量逐年增多，加上传统大药厂开始向创新药转型，更导致竞争加剧。

　　从整体上看，资源逐渐紧张，患者群体不够用、医院以及研究者由于精力和时间问题，对于数据质量的把控也会受到一定影响。另外，大家都涌入到同一赛道，也会造成重复的资源浪费。

　　从认知角度看，资本寒冬下，所有企业和临床领域都受影响：药企希望通过临床试验，得到一个很好的投资回报。但这几年，在赛道拥挤的研发上，后期的药可能并不赚钱；而前期的药因为医保政策，赚的钱有限，不如预期；一些大的试验、好的产品临床失败，导致资本收缩。但只要认清楚好的药品、好的平台，企业进入到一个比较早期的赛道，把眼光看准、放远，还是有希望的。

　　再来就是疫情的影响。2020年以后，从整体上看，临床试验的入组、随访受影响，间接导致整体开发的周期延长，费用增大，特别是对一些关键性的、比较难做的肿瘤试验影响很大。

　　从MRCT看，近几年中国人力、临床试验，因为使用服务公司而导致整体成本增加。对于CMO来讲，国内的创新药团队相对经验不是那么多，所以在早期研发的策略、整个临床试验以及对CRO公司的管理上，都要花费很多精力。但我相信新药临床，随着大家逐渐成熟，临床试验、创新药开发以及整个行业，未来充满希望。

　　Pharma Intelligence《Trialtrove 白皮书》中的数据显示，整个亚太地区，特别是中国，这10年来有非常明显的进步，这也提示我们，现在临床试验的大环境进入到一个很成熟的状态。我们面临的挑战其实应该说是一种“成长的烦恼”，这个“成长的烦恼”我认为有三个方面。

　　第一，近些年各种新技术的涌现，包括细胞治疗、基因治疗等，对于这些新技术的研发我们要怎么做？

　　第二，赛道拥挤，这个问题其实也侧面反应大家都在踊跃地进行研发。治疗领域的变化非常快，从能力建设的角度看，如何在迅速变化的形势下，让研发计划始终走在前面，同时还能将产品推出去，也是值得思考的问题。

　　第三，无论是FDA还是CDE，最近都在提倡“以患者为中心”的研发模式。这种研发逻辑对大家来说是全新的，如何才能将这个研发逻辑真正和药品研发结合在一起并且落地？

　　总的来说，现在我们已经进入到一个比较成熟的状态，在这个成熟的状态下，我们遇到了一些新的挑战，下一步要做的就是针对这些新的挑战，进一步进行能力建设。

　　过去的几年中，中国医药研发高速发展，在这样快速变化的大环境下，当前以及未来的一段时间内，外企和本土企业在临床开发的策略上会产生哪些差异，未来可能会如何发展？

　　TPP（目标产品特性）这个理念，贯穿了外企整个临床研发的过程。基本上所有外企，只要进行临床试验，总会设想这个产品在上市时，药品使用说明书的具体呈现。也就是说，在一切都还没开始时，就应该朝着这个目标努力。之后再为了实现这个目标，倒推思考如何推进。在每一个环节，大家都会用更高的标准指导当下的实践，不断进步。这是一个先有理论，再去实践的过程。

　　原先，国内药企更多的是在已经有了确定的靶点，或是其他的竞争对手有了一些比较初步的、理想的数据后，用大量的人力物力资源，试图打一些时间差。这样成功的企业和案例也不少，但未来这样的机会可能会越来越少。

　　不要惧怕新生事物会带来风险，只要产品具有吸引力、创造力，与监管机构进行充分沟通，他们也会非常愿意合作。

　　在临床开发策略上，越来越多的外企希望早点把中国纳入到全球的临床试验中，尤其是早期临床。他们在各地也有很多灵活多变的方法，比如在当地审批比较困难的话，可以去监管机构认可的其他地方进行试验，再用结果与监管机构进行沟通。

　　过去5年中，外企也越来越认可中国团队。以前，中国临床团队通常只负责一个多中心试验的中国部分，且不涉及分子层面的机密。但现在越来越多的MNC愿意尝试以中国为基地组织一个全球的临床研发团队，比如在中国有项目负责人及一部分临床人员、在欧洲有统计、在美国有毒理药理等。这种不同组合的尝试现在不一定很多，但是越来越多的国外药企有这样的想法和思维。

　　本土企业的研发团队，无论是实战还是理论部分，和外企相比还是有一定差距，需要进一步提高。

　　从外企的角度看，早期临床肯定是优先欧美，中国多半是参与者的身份。近些年出现了一些转变，比如罗氏、AZ、诺华等MNC，在中国也会产生全球的核心PM，我们从“跟随者”变成了“弄潮儿”。因此，在一类创新药里，中国的贡献度也在不断增大。

　　从抗跌能力上看，很多外企多半是“百年老店”，产品多、领域全，某一个临床试验的失败不至于导致全公司溃败，顶多是名次下降。但在中国，如果小的创新药企无法完成核心产品，可能这家公司就没了。

　　此外，竞争加剧以后，国外药厂可能会因为优先度的问题，会将一些研发中心的资源又挪回本国或本地区，这部分就需要本土的创新药企尽快进行补充，在整体上齐头并进，实现共赢。

　　外企和国内企业递交的NDA申报资料从整体的研究内容、设计、以及最后对结果的解读和分析，确实存在一定的差距。

　　从研发计划看，国外企业的研发是不断更迭的过程，他们会根据新获取的信息调整接下来的研究计划和设计。国内药企颇有一种“一条道走到黑”的感觉，一开始就将整个过程都敲定了。

　　另外，外企想进到中国来，中国的企业也希望出海，这两个过程中也需要注意到两方面：

　　第一，不同的国家和地区之间在医疗实践上存在较大差异，而这个医疗实践的差异对试验设计和具体安排都会产生很大影响。

　　第二，大多数情况下，不同国家和地区的监管原则相对一致，都是基于科学的监管。但是在一些细节问题上，比如替代终点的biomarker能不能作为最后获批的指标？不同的监管部门会有自己的坚持。

　　虽然中国的临床试验数量在成长，但COVID-19之前，top 20的MNC在整个亚洲的投入其实是在逐年下降。中国相较于日本是一个非常大的市场，为什么在日本的临床试验数目相对稳定，而MNC对中国的投入却在下降？

　　第一，病患和PI资源紧张，临床试验变得非常困难，不只有本土企业困难，MNC也很难，他们要在中国执行MRCT或者进行China only的研究都会越来越困难，成本也越来越高。

　　第二，其实FDA、EMA这些监管机构非常鼓励MRCT，中国显然是MRCT非常重要的一个国家。所以从MNC的角度，他们还是会让中国成为MRCT的一个重要部分。同样，本土药企想出海，也必须要考虑MRCT，和国际接轨。这个过程一定存在很多挑战，包括人才、资源、各地的临床实践和监管环境等。

　　首先是病患资源，这既是国内的优势，也是目前需要面临的挑战。CDE批准的临床试验点越来越多，大家在选试验点时，不要仅仅集中于大专家、大城市，要往中小城市渗透，将整个临床试验市场做大，不断挖掘现有的潜力和人才，共同培养执行临床试验的医生的经验。

　　其次是人才，有经验的临床试验人才有限，我们需要不断加大这方面的投入。这不仅是个人的努力，还需要企业和社会共同推动。

　　我们的优势在于完整的产业链。大家都说本土药企依赖CRO、CMO等第三方机构，但这也是好事。当医生忙不过来、团队资源不足时，我们可以有效利用市场上有经验的供应商来提供支持。

　　过去由于信息不对等，我们“知己”，但是不“知彼”。现在市场上有很多咨询公司，我们可以从中获取到竞争产品的相关信息，帮助我们作出判断。

　　中国人口基数大，患者资源相对丰富，这也是前面10年临床试验能够发展这么快速的一个重要基础。现在国内监管部门鼓励创新，会有加速审批等途径，在面对罕见病以及一些临床急需的药物时，会有相对宽松的审评环境。他们也希望能将潜在有效的新药尽早推向市场。

　　由于国内体制和政策导向，国内的药物研发和国外存在差异。国外药企在进行药物研发时会考虑市场需求，一旦发现市场已经被一些产品大幅度占有了，新产品可能不具优势的话，他们大多数时候会选择放弃。

　　而国内因为整体市场很大，患者需求量也大，加上还有上市等其他因素的考量，基本不太会出现国外的那种情况。孰优孰劣我们不评价，但国内可利用的政策环境要利用上。

　　我们常说病人资源是中国优势，但这其实也是个短板，主要是因为“内卷”严重。但在未来，一些项目、药物退场后，病人的资源会慢慢被释放出来，而这个短板的情况也会慢慢改善。

　　接下来就是大家提到的人才。人才分两个部分，一个是研究者部分，一个sponsor部分，包括CRO等第三方机构。

　　我们应该有责任、有策略地帮助这个行业好好培养人才。研究者的成长通常从late phase开始，一开始只能参与临床III期或者临床IV期的部分，等积累了足够多的经验后，可能会被邀请参加临床II期或I期试验，直至first in human study。本土药企可以将III期或IV期的研究释放到二三线城市，让这些PI有机会积累经验。这需要Biotech、Biopharma和Bigpharma共同合作完成。

　　其实对于出海这件事，人力资源极度匮乏。要想让自己的团队有经验，就不能只聚焦国内的舞台，如果有机会可以试一下澳大利亚、韩国、日本等国家，让我们的团队和这些监管机关或者研究者进行沟通交流，从中累积经验。

　　并不是所有first in class药物最后都得到了最大的市场，也有可能最大的赢家是second in class的药物新药临床。大家不要局限在大公司、大PI，有时候随着试验一起成长的研究员会是“明日之星”。

　　现在中国有很多三甲医院具有临床资质，我们又拥有很多英文好，受过多方面培训的年轻PI。企业不妨根据自己的特色和未来方向，挑选一些有合作意愿的年轻PI慢慢培养，与企业共同成长。

　　国内有很多人力资源，可能因为没有进行国际试验等原因尚未成为“人才”。在这种情况下，本土企业不妨先邀请有经验的CRO带着一起做，自己配备好有潜力的medical、PM、CRA等方面的人员，积累经验，最后独挑大梁。

　　关于CRC，也许医院应该把这些CRC变成医院的正式雇员或者合同工，帮助CRC更有归属感，使之更稳定，也许就更能保证试验的质量。如何在这方面做得更好，还需要大家共同探讨。

　　第二，希望未来，我们的药物研发能够更关注前瞻性研发，提前预估临床格局或者临床实践上可能会发生的变化，在研发结果上追求优秀而不是及格。

　　第三，在国内做研发，要考虑本土患者的需求，结合本土的临床实践，解决本土患者的问题，然后再往外扩展。

　　首先，加强早期临床策略的制定，以终为始，这样能够容易预防问题和风险，而不是等到问题发生了再去解决。

　　其次，Biotech要建立自己的核心团队，如果完全依赖CRO公司，那无论是项目的连贯性还是核心团队，都可能存在统一性的风险。

　　最后，要花时间了解外部的信息，知己知彼。如果有好的合作机会，我们可以通过license in或者license out的方式，给公司创造更多的发展机会。

　　“人”，创新企业需要真正打造适合时代、适合创新思维的临床团队。大家常说，“中国CMO的半衰期是9个月，平均的tenure是18个月”。这是个笑话，但也从侧面反应了如果公司的Number One(CEO)跟 Number Two（CMO）不能协调工作， 老二走路的事实。所以说怎样营造合适的氛围留住人才， 怎么重视团队的培养和配置尤为重要。

　　“行为方式”，勇于创新、及时止损，学习日本人和德国人的工匠精神，无论做什么事都要严谨认真，尤其是临床试验。我最为感慨的事是日本人做ramen(拉面)， 无论是10块钱一碗的还是50块钱一碗的， 他们认真制作的程序是一样的。做任何临床试验都应该抱着这样的心态去做。

　　第一点，希望国内的药企能够专注在提供真正有临床价值的适应症或是药物上。在研发时，要考虑真正的“未满足临床需求”，以之为基础设计产品和临床试验；将病人的权益放在第一位，do no harm，无论是Biotech还是大药厂，都要紧扣GCP、ICH的精神。临床价值是一个普世价值，如果能够紧扣这一点，我们将从国内患者惠及至全人类。

　　第二点，科学价值。在临床试验过程中，我们要尽可能维持科学性。即使药物失败，也能提供一些科学上的价值。

　　第三点，Biotech必须要有“弹性”，能够快速地根据市场变化改变方向，降低失败的风险。这个是Bigpharma和MNC比较难做到的，是Biotech最大的优势。因此，内部团队要紧盯相关的commercial intelligence等，及时更新并调整计划，增加成功的机会。返回搜狐，查看更多慢性病临床试验招募写意讨论丨新药临床开发的变化和未来展望-