群康临床试验招募临床试验招募特别关注｜非酒精性脂肪性肝炎在研Ⅲ期新药研究进展新药

　　群康临床试验招募临床试验招募特别关注｜非酒精性脂肪性肝炎在研Ⅲ期临床试验新药研究进展新药临床新药临床非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是世界上发病率最高的慢性肝脏疾病，全球患病率约为25%。临床上，单纯性肝脂肪变性大多为良性，很少引起肝脏相关并发症，但肝脂肪变性合并代谢异常易引起并发症和合并症，且代谢异常又与非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的发生密切相关，因此当前相关药物研发主要聚焦于NASH，在研新药200余种，其中我国在研新药30余种。全球范围内处于临床Ⅲ期的NASH新药现有8种(另有2种已终止Ⅲ期临床试验)，临床Ⅱ期(包括临床Ⅰ/Ⅱ期)60余种，临床Ⅰ期60种。我国NASH新药最高在研状态为临床Ⅱ期，共3种，其中TERN-101、HTD1801为法尼醇X受体(FXR)激动剂，ZSP-1601为新型磷酸二酯酶抑制剂。目前，全球仅有印度批准上市首款也是唯一一款NASH治疗药物——Saroglitazar。

　　NASH的致病机制复杂，多种因素共同作用引发NASH的认识受到广泛认可[3]。由于过量饮食摄入和胰岛素抵抗，肝脏中脂质积聚，代谢处理超负荷，游离脂肪酸增多，进而引起脂质沉积，过多的脂肪酸积聚引发脂肪毒性，诱发肝细胞炎症损伤——线粒体障碍与内质网应激等[4]。此外，肠道菌群也参与NASH的发生发展[5-6]。因此，NASH的药物治疗靶点多样，大多针对于糖脂代谢紊乱、炎症、细胞凋亡及纤维化，还有改善胰岛素抵抗以及调节肠道生物菌群药物。

　　Cenicriviroc是日本Takeda公司和美国Tobira Therapeutics公司联合开发的一种趋化因子受体(CCR)2/CCR5双重拮抗剂。该药最初应用于艾滋病的抗病毒治疗，后发现与NASH相似的免疫信号通路，遂将适应证扩大至NASH。CC2R+巨噬细胞可促进炎症发生、血管新生和肝星状细胞的活化，促使NASH和纤维化进展；CCR5主要由肝星状细胞表达，引起肝纤维化[23]。动物实验[24]证实，Cenicriviroc在NASH小鼠模型中可有效发挥抗炎和抗肝纤维化作用。回顾性临床研究[25]显示，Cenicriviroc在NASH患者中可有效改善胰岛素抵抗、肝脏炎症和肝纤维化进展。Ⅱb期临床试验(CENTAUR)[26]表明，应用Cenicriviroc治疗1年后，受试者肝纤维化程度改善，且NASH未恶化的人数增加了两倍。接续开展的Ⅲ期临床试验(AURORA)旨在评估Cenicriviroc在NASH合并肝纤维化的患者中的疗效和安全性，目前该试验已结束，但相关结果尚未公布。

　　Belapectin是美国Galectin Therapeutics公司研制的一种半乳糖凝集素-3(Gal-3) 抑制剂，主要适应证是NASH合并肝硬化或晚期肝纤维化。Gal-3是一种%u3B2-半乳糖苷结合蛋白，与肝脏的慢性炎症和纤维化有关，但其确切作用机制尚不清楚[27]。Gal-3基因敲除大鼠模型研究[28]发现，Gal-3可激活肌成纤维细胞，进而引起肝纤维化。患者招募虽然Belapectin治疗NASH合并晚期肝纤维化的Ⅱ期临床试验[29]未达到主要临床终点，但另一组无食管静脉曲张患者的亚组分析显示，应用Belapectin 2 mg/kg可降低肝静脉压力梯度和新生食管静脉曲张的发展[27]。基于上述结果，关于Belapectin预防NASH肝硬化食管静脉曲张的有效性和安全性的Ⅱb/Ⅲ期临床试验(NAVIGATE)正在进行中。

　　OCA是美国Intercept Pharmaceuticals Inc公司研发的一种FXR激动剂。FXR主要调控胆汁酸代谢过程，参与胆汁酸的合成和运输，并具备一定的组织特异性[30]。此外，FXR在调节脂质代谢和抑制肝脏炎症方面也发挥着重要作用。2017年底，OCA被批准用于治疗原发性胆汁性肝硬化。2019年，OCA针对2~3级肝纤维化NASH患者的Ⅲ期临床试验(REGENERATE)[31]中期(第18个月)分析取得阳性结果，肝纤维化程度至少改善1级且NASH未恶化的患者比例在高剂量组(25 mg/d)达到显著统计学意义。但由于OCA治疗组患者的不良反应(瘙痒症、肝胆事件以及低密度脂蛋白胆固醇水平升高)情况不理想，因此FDA拒绝批准OCA用于治疗NASH。目前，针对OCA治疗NASH的安全性和有效性的Ⅲ期临床试验(REVERSE)正在进行中，预计2022年完成。

　　目前为止，基于FDA最新的NASH研发指南，Ⅲ期临床试验将不再以组织学改善作为充分的替代终点，而使用传统审评流程来评估药物疗效。单一靶点的药物治疗收效甚微，或有相当大的副作用，使药物在临床试验中很难达到其主要观察终点。在这种情况下，针对NASH不同发病机制的多靶点药物的联合应用，可能收获更好的效果。新药临床基于NASH复杂的发病机制以及单一靶点在不同信号通路中矛盾的相互作用，未来NASH单一药物研发覆盖多靶点或多药物、多靶点联合应用将是一个热点方向。此外，尽管全球范围的NASH新药临床试验广泛开展，但试验数据大部分来源于白种人群，试验药物在亚洲人群中的疗效和安全性仍有待商榷，这也是NASH新药发展中必须予以关注的重要问题。

　　王钰, 颜学兵. 非酒精性脂肪性肝炎在研Ⅲ期临床试验新药研究进展[J]. 临床肝胆病杂志, 2022, 38(6): 1398-1401.