慢性阻塞性肺疾病药物临床试验规范主要内容(全文)

　　对于吸入类药物，正确使用吸入装置及操作方法对于发挥药效至关重要； 主要包括支气管舒张剂、吸入性糖皮质激素(ICS)等。 (二)皮肤贴剂

　　通过皮肤局部给药缓慢吸收起效，全身不良反应较少，少数患者可有 皮肤局部不良反应。某些药物可通过皮肤贴剂给药慢性疾病临床试验，如透皮吸收型β2 受体 激动剂妥洛特罗等[33]。 (三)口服给药

　　已有不少研究表明，规律使用口服祛痰剂和抗氧化剂，可以显著减少 慢阻肺患者急性发作的次数，尤其对于复发性急性加重者[4,5]。这在未规 律使用 ICS 的慢阻肺患者可能疗效更优，也能适度改善健康状况。抗氧化 药物的临床疗效可能需要较长时间才能显现，且时间越长疗效越显著 [4,5]。 4．磷酸二酯酶抑制剂：

　　本规范旨在为慢阻肺治疗药物的临床研究设计慢性阻塞性肺疾病药物临床试验规范主要内容(全文)、实施和评价提供方法 学指导，主要适用于治疗慢阻肺的创新药物临床研究，也可为已上市药品 的再评价或开发新适应证的药物临床试验所参考。 第一部分 慢阻肺及治疗药物概述 一、慢阻肺概述 (一)定义

　　慢阻肺是一种以持续气流受限为特征的可以预防和治疗的疾病，其气 流受限多呈进行性发展，与气道和肺组织对烟草烟雾等有害气体或有害颗 粒的慢性炎症反应增强有关。慢阻肺主要累及肺脏，但也可引起全身(或称 肺外)的不良效应。慢阻肺可存在多种合并疾病或共患病。急性加重和合并 疾病影响患者整体疾病的严重程度。慢性气流受限由多种因素所致，包括 气道平滑肌功能异常、黏液纤毛功能异常、炎症及氧化应激等所致的小气 道病变和肺实质破坏(肺气肿)。因此，任何针对这些因素或靶点研发的药 物都可能进入临床试验。 (二)诊断

　　临床试验必须对受试者的个人权益和安全性给予充分的保障，并确保 试验的科学性和可靠性。 (一)符合伦理及知情同意

　　临床试验开始前，临床研究方案、知情同意书以及提供给受试者的其 他资料，都必须经过医学伦理委员会的审核批准，获取批件方可开始。同 时在临床试验实际执行过程中，如需对方案和知情同意书等相关资料进行 修订，则修订后资料必须再次申报伦理批准后实施。临床试验开始前研究 者有责任在每位受试者入选前，以口头和书面方式详细而全面地告知本研 究目的、过程、潜在风险以及可能的受益等信息，确保受试者具有知情权、 同意权、自愿权和隐私权等。所有临床试验相关操作均在受试者签署知情 同意书后方可开始。 (二)符合药物临床试验质量管理规范

　　部分祛痰药物和抗菌药物也可经过雾化吸入治疗慢阻肺急性加重，如 雾化吸入环丙沙星对肺部病情加重的评估目前国内已完成临床试验。

　　目前国内已上市、已完成临床试验或正在进行临床试验的慢性气道疾 病吸入药物见表 3。

　　表3 目前国内已上市、已完成临床试验或正在进行临床试验的慢性气道疾病吸 入药物 (二)全身用药物 1．支气管舒张剂：

　　慢性阻塞性肺疾病(简称慢阻肺)患病率和病死率均较高，危害重大、负 担沉重，是一个重要的全球性公共卫生问题。慢阻肺目前在全球常见致死 原因中占第 4 位，预计到 2020 年将上升至第 3 位、经济负担占各类疾病 第 5 位[1]。我国≥40 岁人群中慢阻肺患病率高达 8.2%[2]。因此，科学认 识、早期发现、早期预防以及有效、经济和规范的药物治疗是临床上面临 的一项重大和艰巨的挑战。

　　慢阻肺患者常用的口服支气管舒张剂如茶碱，属于应用最广的甲基黄 嘌呤类药物，在足量浓度下具有中度支气管舒张作用。但不良反应也较明

　　显，包括室性和房性心律失常以及惊厥、恶心、头痛、失眠等其他不良反 应。茶碱毒性具有剂量依赖性，治疗窗很窄，作用剂量接近中毒剂量，常 需进行源自文库药浓度监测，目前一般不用作支气管舒张剂。低浓度的茶碱则具 有非特异性抗炎作用。

　　急性加重的治疗目的是缓解症状、纠正呼吸衰竭、缩短住院时间、减 少病死率。 2．缓解期：

　　指非急性发作的稳定期。缓解期持续的药物治疗可以减轻慢阻肺症状， 减少急性加重的频率和严重程度，改善健康状况和提高运动耐力。 二、给药途径

　　慢阻肺治疗药物的给药途径，主要包括局部给药(吸入给药、皮肤贴剂) 和全身给药(口服、静脉)。 (一)吸入给药 1．吸入药物的特点：

　　主要包括：甲基黄嘌呤如氨茶碱、茶碱(缓释剂)；磷酸二酯酶-4 抑制 剂如罗氟司特；化痰剂(黏液促动剂、黏液调节剂)和抗氧化剂(N-乙酰半胱 氨酸、羧甲司坦)；口服激素和抗菌药物等。

　　口服药物给药方便，依从性较好，但影响因素也不容忽视：(1)部分药 物生物利用度较低，需要较大的药物剂量，且药物经循环系统全身分布， 可产生一定的不良反应；(2)可能受胃肠道 pH 值以及胃肠道功能影响；(3) 可能产生胃肠道不良反应。 (四)静脉给药

　　除上述定义和分级外，目前临床试验中也常用 Anthonisen 等[30]的急 性加重定义：主要症状(呼吸困难、痰量增多、出现脓痰)出现 2 个或 2 个 以上的恶化，或任意 1 个主要症状以及任意 1 个以下次要症状的恶化：咽 喉痛、感冒[流涕和(或)鼻塞]、无其他原因的发烧(口腔温度37.5 ℃)、咳 嗽增加、喘鸣增加，上述变化至少连续 2 d。

　　整个临床试验的过程必须严格遵照临床试验方案和药物临床试验质量 管理规范[35]要求进行，保证临床试验数据的真实可靠和受试者的安全， 同时应保证数据完整性和可溯源。 二、药物临床试验分期

　　按研发阶段，将药物临床试验分为 4 期：(1)Ⅰ期：初步的临床药理学 及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为 制定给药方案提供依据。(2)Ⅱ期：治疗作用初步评价阶段。其目的是初步 评价药物对目标适应证患者的治疗作用和安全性，也包括为Ⅲ期临床试验 研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。此阶段的研究设计可以根据具 体的研究目的，采用多种形式，包括随机盲法对照临床试验。(3)Ⅲ期：治 疗作用确证阶段。其目的是进一步验证药物对目标适应证患者的治疗作用 和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请的审查提供充分的 依据。试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验[36]。(4)Ⅳ期： 新药上市后应用研究阶段。其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效 和不良反应，评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系以及改进 给药剂量等。 三、临床试验分类

　　目前临床上主要按气流受限程度(表 1)以及综合指标(表 2)对慢阻肺严 重程度进行分级或分组。临床试验中两种分级可单独或联合应用[1,13]。

　　表2 慢阻肺患者依据急性加重及症状的分组(GOLD 2017)[1] (四)疾病分期 1．急性加重期：

　　慢阻肺急性加重定义为：呼吸道症状急性恶化，超出日常变化程度， 并导致需要额外的治疗[1,24,29]。慢阻肺急性加重可由多种因素诱发，最 常见原因是呼吸道感染。急性加重程度分级：(1)轻度：仅需增加短效支气 管舒张剂治疗，如短效β2 受体激动剂(SABA)；(2)中度：需要增加抗菌药 物和(或)口服糖皮质激素(简称激素)；(3)重度：需要住院或急诊就诊治疗， 还可能合并急性呼吸衰竭。

　　很多研究发现单独使用 ICS 不能改变稳定期慢阻肺患者 FEV1 的长期 下降，但可减少慢阻肺的急性加重。其主要不良反应为口咽部病变，如口 腔念珠菌病、声音嘶哑、皮肤挫伤等，也有报道肺炎发生率的增加[34]。 目前一般不推荐对慢阻肺患者单独使用 ICS。对于急性加重期，雾化吸入 ICS 的疗效可与全身用药疗效相当。 4．上述 3 类药物的复方制剂：

　　任何有长期吸烟或吸入生物燃料烟雾、或职业接触有害气体等高危病 史者，年龄≥40 岁，或出现呼吸道症状(如慢性咳嗽、咳痰、活动后呼吸 困难等)，均应考虑慢阻肺的可能。确诊标准为吸入支气管舒张剂后仍有气 流受限，即吸入支气管舒张剂后第 1 秒用力呼气容积(FEV1)/用力肺活量 (FVC)比值0.7 或低于正常预计值下限，并除外其他可引起气流受限的疾 病。 (三)严重度分级

　　抗胆碱能药物阻断在气道平滑肌上表达的乙酰胆碱受体，从而产生舒 张支气管的作用，也是最常用的支气管舒张剂之一。短效抗胆碱能药物 (SAMA)吸入起效时间较β2 受体激动剂慢，但可维持 6～8 h；长效抗胆碱 能药物(LAMA)作用长达 24 h 或以上。主要不良反应为口干，偶有尿潴留 的报道。

　　长效支气管舒张剂(LABA 或 LAMA)吸入治疗目前被认为是慢阻肺最 基础的稳定期治疗方法之一。 3．ICS：

　　由于呼吸道与外界相通，为吸入给药奠定了解剖学基础，使吸入药物 可以直接投放并作用于呼吸道，由此其主要优点包括：(1)起效迅速；(2) 局部药物浓度高而无需全身给药；(3)给药剂量小；(4)全身不良反应较少。 2．常用的吸入制剂：

　　有吸入气雾剂、吸入粉雾剂、供雾化器用的液体制剂、可转变成蒸汽 的制剂以及新兴的软雾剂等。各种剂型各有其优缺点[31,32]，需加以注意。

　　主要包括：全身激素和抗菌药物，部分祛痰药也可经静脉 给药，常用于急性加重期。 三、临床试验常用药物 (一)吸入药物 1．β2 受体激动剂：

　　通过激活β2 肾上腺素受体，功能性拮抗支气管收缩，使气道平滑肌舒 张，是最常用的支气管舒张剂之一。依作用时间长短分为 SABA 和长效β

　　2 受体激动剂(LABA)，短效者支气管舒张效果维持 4～6 h，长效者持续作 用 12 h 或者更长时间。依其起效时间分为速效或缓效，速效者可在几分 钟内即产生显著的通气功能改善。刺激β2 肾上腺素受体对于敏感者可导致 窦性心动过速和心律失常的不良反应，大剂量会出现躯体震颤和低钾血 症。因此临床试验中常需监测心电图，部分试验也需作血钾监测。 2．抗胆碱能药物：

　　血液和淋巴系统疾患心脏疾病先天家族和遗传疾病耳与迷路疾病内分泌眼部胃肠道一般病情和用药部位的表现肝胆疾病免疫系统疾病感染和传染性疾病创伤中毒和操作并发症医学检查新陈代谢与营养不良骨骼肌和结缔组织疾病良性恶性肿瘤及不明新生物神经系统妊娠产褥期和围产期状况精神疾病肾脏和泌尿系统疾病生殖系统和乳腺疾病呼吸道胸腔和纵隔疾病皮肤和皮下组织疾病社会坏境外科和内科操作和血管ctcae根据一般准则对不良事件严重程度作了特定的临床描述

　　主要作用是通过抑制细胞内环磷酸腺苷的降解来减轻炎症，间接改善 肺功能，但无直接舒张支气管的作用。目前在国外上市的有罗氟司特。不 良反应常见腹泻、恶心、食欲下降、体重减轻、腹痛、睡眠障碍和头痛等。 5．其他：

　　药物临床试验/研究指任何以人类(患者或健康志愿者)为对象、意在发 现或证实某种试验药物的临床医学、药理学和(或)其他药效学作用进行的 系统性试验/研究，以证实或揭示试验药物在人体的作用、不良反应和(或) 试验药物的吸收、分布、代谢和排泄，确定其疗效与安全性。多中心试验 是指由一个单位的主要研究者总负责，多个单位的研究者合作，按同一个 试验方案同时进行的临床试验。 一、临床试验原则

　　对于中度到极重度的慢阻肺患者以及反复急性加重的患者，ICS 联合 LABA 较单用 LABA 能更好地改善肺功能，减少急性加重，提高生活质量

　　[14]。LABA 与 LAMA 的联合吸入[7,10]，以及两种支气管舒张剂联用 ICS 的三联治疗，也是近年复方制剂开发的一个重要方向。 5．祛痰药物和抗菌药物：

　　在临床试验中，常有含有口服支气管舒张剂(如茶碱、麻黄碱等)的复方 制剂或中药混合使用，可能影响到对疗效结果的评估，需加以注意。 2．激素：

　　口服激素常用于慢阻肺急性加重期，能显著减轻呼吸困难，改善全身 状况。但长期应用也有不少不良反应，故不推荐大剂量口服激素用于慢阻 肺长期治疗。目前低剂量口服激素的有效性及安全性临床研究正在进行 中。 3．祛痰剂和抗氧化药物：

　　随着对慢阻肺越来越多的关注和研究的深入，针对新靶点、新机制的 治疗药物的研发或对老药物新用途的开发也势在必行。我国在慢阻肺防治 药物的临床试验中已逐步积累了一些经验，相继开展了 SAL/FP[3]、 PEACE[4] 、PANTHEON[5] 、ACROSS[6] 、LANTERN[7]、 FF/VI[8]、 UMEC/VI[9]、Asian FLAME[10] 、TieCOPD[11]等多项研究并在国内外 取得了较好的反响，部分研究[4,5,12]被慢阻肺全球倡议(GOLD)[1]及中国 慢阻肺防治指南[13]等推荐。为更好地在我国开展慢阻肺药物临床试验， 提高药物临床试验的规范性和研究效率，结合国际上著名的其他慢阻肺临 床 试 验 如 TORCH[14] 、 UPLIFT[15] 、 INSPIRE[16] 、 Roflumilast Study[17]、TIOSPIR[18]、WISDOM[19]、FLAME[20] 、FULFILL[21]、 IMPACT[22]等的研究经验、欧洲[23]及美国[24]慢阻肺药物临床试验指南 和我国的实际情况[25]，国家呼吸系统疾病临床医学研究中心制定本规范。慢性疾病临床试验