群康临床试验招募慢性疾病临床试验阿尔茨海默病有救了？背后是一项令人困惑的“起死回生”招募

　　临床实验美东时间10月22日，百健（Biogen）及其合作伙伴卫材（Eisai）宣布，在与美国食品和药物管理局（FDA）磋商后宣布，他们计划在2020年初向FDA提交aducanumab（早期阿尔茨海默氏症治疗药物）的《生物制剂许可证申请》（BLA），并将继续与包括欧洲和日本在内的国际市场的监管机构进行对话。

　　消息一出，业界震惊，因为此前这已经是一项被判“死刑”的临床试验。今年3月21日，百健宣布终止阿尔茨海默症药物aducanumab两项代号分别为ENGAGE和EMERGE的全球III期研究，独立委员会评估其很可能难以达到预期疗效。

　　其时，百健股价应声大跌27%，市值缩水150亿美元。而昨天的再申请消息一出，百健股价迅速大涨40%，3月份丢掉的150亿妥妥收了回来，市值520亿美元。

　　所以，研发阿尔兹海默症的药企巨头们终于要从“坑里”爬出来了吗？阿尔兹海默症终于要迎来十五年“寒冬”后的春天了吗？

　　百健要申请上市的药物叫Aducanumab（BIIB037），是一种研究性单克隆抗体，用于研究性治疗早期阿尔茨海默氏症。根据合作开发和许可协议，Biogen从Neurimmune许可引入了aducanumab。自2017年10月以来，Biogen和卫材在全球范围内合作开展了该单抗药物的开发和商业化。

　　根据Biogen的公告，之前宣布失败的两个全球III期临床试验分别是EMERGE（1638例患者）和ENGAGE（1647例患者），是多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行组研究试验，旨在评估aducanumab的疗效和安全性。这项研究的主要目的是评估每月剂量的aducanumab与安慰剂相比在减少认知和功能障碍方面的功效。

　　此次重新申请的理由是，虽然此前失败了，但是百健自己说“针对更大数据、更大剂量的新分析表明，EMERGE III期研究达到了其主要终点，有显著的临床效果。且另一个试验ENGAGE III期研究中一部分患者接受了高剂量后的结果支持了EMERGE的发现。”

　　在3月份决定终止试验时，主要分析的数据是截至2018年12月26日的可用数据，共涉及1748例有机会完成18个月研究期的患者。但之后产生的更大数据集，其中包括3285名患者，其中2066名患者有机会完成整个18个月的治疗。

　　EMERGE中淀粉样蛋白斑沉积的影像显示，与安慰剂相比，低剂量和高剂量aducanumab在26周和78周时淀粉样斑的负担得以减轻（P

　　这些患者在认知和功能（例如记忆力、方向和语言）测量方面受益匪浅；还从日常生活活动中受益，包括进行个人理财、执行家务（例如打扫卫生、购物和洗衣服）以及独立出门旅行。

　　如果获得批准，该药物将成为减少阿尔茨海默氏病临床下降的首个疗法，并且还将成为证明去除淀粉样β蛋白可带来更好的临床结果的首个疗法。

　　在这两项研究中，最常报告的不良反应事件是淀粉样蛋白相关的影像学异常水肿（ARIA-E）和头痛。大多数ARIA-E患者在ARIA-E发作期间没有出现症状，并且ARIA-E发作通常在4至16周内消失，通常没有长期的临床后遗症。Biogen计划在2019年12月的阿尔茨海默氏病临床试验（CTAD）会议上提供有关EMERGE和ENGAGE更大数据集的新分析的进一步详细信息。

　　“由于这种毁灭性疾病影响了全世界数以千万计的患者，今天的宣布确实在与阿尔茨海默氏症的斗争中令人振奋。”Biogen首席执行官Michel Vounatsos对这个结果表示，“我们希望为患者提供第一个减少阿尔茨海默氏病临床衰退的疗法，以及这些结果对于针对淀粉样蛋白β的类似方法的潜在影响。”

　　阿尔茨海默病是最常见的神经退行性疾病，因大脑逐渐退化而引起记忆慢性疾病临床试验、日常功能减退和行为障碍问题，俗称“老年痴呆”。痴呆症患者有多种类型，阿尔茨海默病占比最大，约占所有病例的60-70%。

　　比如频频见诸于报端的老年人迷路走失，这类记忆减退、障碍是AD患者最典型的症状之一。

　　此前大热的电视剧《都挺好》中，“作天作地”的苏大强最后靠着阿尔茨海默病强行“洗白”自己，迎来了大团圆结局。且不讨论剧中价值观设定，阿尔茨海默病（AD）确是一种至今无法治愈的疾病，也是全球药物研发史上成功率最低的领域。

　　截至目前，美国FDA批准治疗阿尔茨海默病的药物共有五个，包括多奈哌齐、加兰他敏、美金刚和卡巴拉汀等。但自2003年美金刚获批上市，过去十五年，真正意义上的新药至今没有再出现，研发失败率高达几乎百分百。

　　阿尔茨海默病除了是大小药企们临床试验的大型“坟场”，对于患者来说，更是面临着“无药可治”的境地。由于阿尔茨海默病的发病原因和机制至今尚未明确，现有的药物和认知行为治疗仅有助于减缓症状，而没有治愈的方法，也没有有效的可以减缓疾病进程的药物。

　　“这里面肯定还是有一些不确定性的，类似失败的临床试验再申请这样的操作，在我印象中是没有的。”10月23日，北坡生物科技有限公司创始人李文凯在接受21新健康采访时表示，对于新的分析结果，“ENGAGE的数据可能不太有说服力，EMERG会更重要一些，实验更加完整。”

　　李文凯分析，“现在百健和FDA开过会讨论过这个问题，同意他来递交新药申请了。一是最近几年FDA放松了一些药品要求，尤其是像AD这样很长时间没有新药的疾病，面临一些压力；二是制药行业一直在游说，因为大家烧了这么多钱，到目前为止还没有真正的有效药物；三是AD这个病本身给美国社会造成了很大的负担；另外在美国患者组织是很有影响力的，美国社会对于阿尔兹海默症的认知度非常高，美国有国家性阿尔兹海默症法案，在奥巴马时期通过，所以不管从政策、舆论还是民意方面，都有比较大的推力，就是希望能够让有可能改变疾病进程的或者有一定治疗效果的药物能够早点上市。”

　　“所以在这种背景下，我觉得是存在这样的可能性：FDA审批的时候，尤其是专家委员会大部分投票支持，获批的可能性比较大。”

　　此次百健的“起死回生”，还有研究层面更深层次的影响。“他们要么会复兴淀粉样蛋白β理论，要么彻底杀死它”。

　　礼来中国医学总监吴胜虎此前在接受21世纪经济报道专访时指出，“从1987年开始，学界建立了建立了基于β淀粉样蛋白假说和Tau蛋白假说的理论基础，开发了相关的靶点进行药物研发。”

　　目前全球各大公司的研发管线几乎都围绕这两个理论基础进行通路开发。虽然这些疗法虽然能够成功降低Aβ水平或者消除大脑中β淀粉样蛋白的沉积，但是对患者的认知能力的衰退却没有帮助。

　　由于失败案例实在太多，从学术到临床到药物都对β淀粉样蛋白假说不断提出质疑。如 BACE和Aβ这两个靶点都是各家失败的重灾区，目前也没有成功的产品出现。

　　由于理论基础长期没有更大的突破和新的学说，也是临床成功率太低的原因之一。

　　“近几年的进展还包括神经影像学的应用、越多生物标志物的使用，比如认识到脑部的老年斑蓄积、缠结。”礼来中国临床研究医师成燕此前在接受21世纪经济报道采访时表示，现在对AD的诊断也会越来越早期和细分，“现在需要更早地去探测没有症状或症状很轻微的病人，因为业界都意识到目前的临床试验都干预得太晚了。”

　　2018年2月，FDA新发的一份针对AD新药研发的指南中，也建议将AD治疗药物所针对的疾病进程调整为早期阶段。

　　诊断的复杂性也是临床试验失败率高的一大因素。“老年患者入组临床试验本身就是比较困难的，除了阿尔茨海默病，他可能还有其他各种身体问题，或者不同的病理但是临床表现可能相似，如何分组、比较也有一定的难度，加上慢性病的临床试验期很长，投入巨大，耗时费力。”李文凯认为，虽然针对淀粉样蛋白假说来做临床开发的公司很多，但每家具体做药物开发是不太一样的，包括临床实验设计、入组标准，测量指标等，“大部分会比较相似，但差异会导致每一家做出来结果不同。百健的的临床试验设计是比较早的，尤其是把一些重要的生物标志物纳入了入组标准，并且入组的病人相对症状较轻。因为淀粉样蛋白的变化是发生得非常早的，等到病人出现症状的时候，可能病理已经在他大脑里发展了二三十年了。”

　　“我认为百健这个药物即使获批，效果也不会特别显著。”李文凯认为，但如果获批，会对其他做同类研发的公司有很大的鼓舞，理论上讲其他家也完全有可能成功。

　　阿尔茨海默病的临床试验失败简直已经是各大药企的家常便饭，但制药巨头们的热情风吹不灭、雨打不熄，几十个亿的美金源源不断往里扔。

　　就在百健三月宣布停止前不到两个月，今年1月30日，罗氏宣布终止crenezumab 治疗早期阿尔茨海默病患者（前驱或轻度AD患者）的两项III期CREAD I和CREAD 2临床研究。罗氏做出此决定同样是因为独立数据监测委员会对于其疗效的担忧。

　　2018年6月，阿尔茨海默研发领域的老大哥礼来和阿斯利康宣布终止了治疗阿尔茨海默病的全球III期临床试验项目lanabecestat（BACE抑制剂），这是继默沙东宣布终止其III期项目verubecestat、强生宣布终止BACE抑制剂atabecestat 的II/III期项目后，又一个倒在阿尔茨海默病研发战场上的巨头。

　　同时，lanabecestat也是礼来在2016年底solanezumab（Aβ抑制剂）III期失败之后，又一次折戟在III期临床的阿尔茨海默病项目。

　　不是。这是一个只要成功，就可以横扫市场的“重磅炸弹”，年销售额至少十亿美金起步。长期以来，阿尔茨海默氏症药物一直被认为是生物制药研发中最大的蛋糕，具有数十亿美元的潜力。如果Biogen现在可以说服监管机构，那么他们将完成行业历史上最戏剧性的转变。

　　由于市场的巨大空白和社会老龄化的压力，即使研发困难重重，制药公司们依旧以数十亿美元的巨额投入“前赴后继”。根据clinicaltrials.gov的注册数据，罗氏、百健、杨森、礼来、武田等巨头的身影依旧还在。

　　作为阿尔茨海默研发“带头大哥”的礼来，自1988年之后，“到目前投入已经接近40亿美金，但最终真正能够上市突破性的产品，我们估计还要花至少10-20亿美金。”吴胜虎表示，由于临床失败率太高，“且III期投入大概要占到全部投入的50%，我们在去年也做出了一个转变的调整，之后希望在有更强硬的临床试验基础上，再跨入三期研究，同时也会有更多的合作和联盟。”

　　2018年1月，武田宣布与Denali达成合作联合开发包括两个阿尔茨海默病项目在内的神经退行性疾病项目，金额接近12亿美元。

　　这无疑是巨额市场的诱惑和利益驱动，据世卫组织估计，目前全球社会痴呆症的总成本每年超过6060亿美元，超过全球GDP的1％。

　　根据灵北公司（Lundbeck）2017年财报显示，2016年全球阿尔茨海默病的市场大约为44亿美元；而在上市近16年后，灵北认为Ebixa®（美金刚）还有7亿丹麦克朗的市场，2017年美金刚在除欧洲和北美以外的全球市场卖了0.71亿美元。

　　2016年，在礼来宣布Solanezumab III期临床失败之前，华尔街的分析师们对这个寄予厚望的药物给出了一年至少十亿甚至上百亿美金销售额的预期，“如果这样的产品成功上市，毫无疑问是重磅型药物，即一年销售额至少十亿美金。由于大家的通路相同，无论哪家成功都是好事，意味着后续成功的可能性也很大。”

　　对于此次百健的操作，资本市场飞快给出了正向反馈，但由于过于戏剧性，也让各路人马保持着质疑。

　　百健在10月23日发布了最新的三季报，Q3营收36亿美元，同比增长5％；前三季度总收入107亿美元，同比增长7.8%。主要来自于多发性硬化症（MS）收入，包括1.88亿美元的特许权使用费；OCREVUS®的销售额比上年同期增长2％，达到23.48亿美元；脊髓性肌萎缩药物SPINRAZA®在第三季度贡献了5.47亿美元的收入；生物仿制药收入也推动了收入增长，营收1.84亿美元。

　　从今年三月以来，百健面临着非常困难的局面，每况愈下，市场上坏消息多于好消息，某种程度上，非常需要正向消息的提振。一位业内人士对21新健康表示，“在美国也不排除这种资本推手，毕竟股东们不能看着股票一直往下掉，FDA批不批另说，说不定有人趁此机出手。”

　　如果FDA批准，Biogen将会是未来很长一段时间内阿尔兹海默症的王者；但不管批准与否，寻找AD治疗的任何积极进展，即便只有1%，对患者都是积极的。群康临床试验招募慢性疾病临床试验阿尔茨海默病有救了？背后是一项令人困惑的“起死回生”试验临床试验招募