前列腺癌的25年展望：征服前沿并了解肿瘤生物学

　　在过去的 25 年中，前列腺癌的治疗取得了巨大的进展。主要研究阐明了筛查对 前列腺癌诊断和死亡率的影响，分子工具已导致 早期疾病管理的 风险分层，而前列腺癌谱中的大量 随机临床试验产生了改变景观的治疗方法，以扩展整体生存，重要的是平衡癌症控制与生活质量。

　　在过去的 25 年中，前列腺癌领域的主要变化包括实施前列腺特异性抗原筛查和认识到 BRCA 赋予前列腺癌的遗传风险前列腺临床试验。生活质量和 生存率 推动了局部前列腺癌的 风险分层，这得益于分子特征的促进，并导致人们越来越多地接受主动监测作为主流治疗选择。技术进步提高了根治性前列腺切除术和局部前列腺癌放射治疗的疗效并降低了毒性。提高对雄激素受体的理解已经产生了更有效的治疗方法。未来的增长领域包括基于基因组和遗传信息的个性化治疗、治疗诊断学放射性药物，以及更积极的转移性疾病治疗，包括局部治疗。专业泌尿科医生、放射肿瘤科医生和内科肿瘤科医生之间的多学科管理仍然是最大限度地提高患者治疗效果的核心。25年前，已经扩散到盆腔淋巴结的 前列腺癌 被认为是晚期，放射治疗采用 3D 适形技术[1]，PSA的作用尚未完全阐明。雄激素剥夺通常包括双侧睾丸切除术和“激素抵抗”，前列腺癌患者的中位生存期少于 6 个月，几乎没有全身治疗选择，主要是米托蒽醌 [2] .今天，多模式疗法在许多局部晚期前列腺癌患者中实现了治愈，并且癌症已经发展到转移性去势抵抗状态的男性的中位生存期超过 30 个月，已知多线全身疗法可以延长生命。这篇综述将总结过去 25 年来前列腺癌领域的主要变化，这些变化与对危险因素的理解、改进的诊断和预后工具、更有效的局部和全身治疗以及保持生活质量有关。

　　从 1995 年到 2000 年， 前列腺癌发病率上升而死亡率下降，这主要归功于前列腺特异性抗原(PSA) 筛查的引入。随后，发病率每年下降约 2.4%，尽管美国每年死于前列腺癌的人数仍高于 30,000 [3] ，但从 1993 年到 2017 年，前列腺癌的死亡率下降了 52%。引人注目的是，非洲人的死亡率从 1995 [4] 到现在，美国男性仍然是白人男性的两倍多。诊断时前列腺癌分期的存活率似乎相似，表明发病率和差异增加在获得医疗保健方面做出了贡献。然而，虽然贫困县居民的死亡率仍然高于富裕县，22.5/100,000 与 17.9/100,000，但富裕县的黑人和白人居民的死亡率仍然存在差距，33.7/100,000 和 17.7/100,000分别 [3] 。 在此期间的另一个重要发现是认识到前列腺癌是由 DNA 修复基因乳腺癌易感蛋白 (BRCA) 1 和 2 [ 5 , 6 ]的改变引起的癌症易感性的一部分。在 5.3% 和 0.9% 的转移性前列腺癌男性中发现 BRCA 1 和 2 种系改变，并且与家族史无关 [7] 这导致了 IMPACT 研究的发展，以确定男性是否需要加强筛查携带生殖系 BRCA 突变，发现对 PSA 3 ng/ml（中位数 4.3）的男性进行前列腺活检会产生高癌症发生率，活检的 36.5% [8] . BRCA2携带者的前列腺癌检出率为 3.3%，对照组为 1.6%，BRCA1携带者为 2.3%，对照组为 1.9%。因此，筛查对于具有已知 BRCA 致病性变异的男性很重要，并且在 PSA 水平 3.0 ng/ml 时应考虑进行活检。

　　虽然 PSA 筛查在 1980 年代后期被广泛采用，但需要多年时间才能获得随机的 1 级证据来证明生存益处，但前列腺癌筛查至今仍存在争议 [ 9 , 10 ]。PSA 检测的局限性和危害已得到认可，导致美国预防服务工作组 (USPSTF) 在 2012 年建议对所有男性进行前列腺癌筛查，因为一致认为 PSA 筛查的风险超过了任何生存益处 [11] 。筛查建议的这一变化导致美国 PSA 筛查急剧下降，随后局部前列腺癌发病率下降 [3] .2018 年，工作组发布了一份修订声明，建议患者和临床医生就 50 至 69 岁平均前列腺癌风险且预期寿命至少 10 至 15 年的男性进行 PSA 筛查的优点共同做出决策 。 12] 。虽然一些研究表明近年来更晚期前列腺癌的发病率可能增加前列腺癌的25年展望：征服前沿并了解肿瘤生物学，但 USPSTF 声明不断变化的长期后果尚不清楚 [13] 。已经形成的一个明确信息是，诊断的重点已经从所有男性的所有癌症转移到早期发现男性的潜在致命形式，这些男性将从早期干预中受益。 在过去的十年中，我们看到用于前列腺癌检测的液体和基于组织的生物标志物的可用性呈爆炸式增长 [14] 。商业可用的测试，例如前列腺健康指数 (phi=([-2]proPSA/fPSA) x (tPSA)½)、4K 分数（OPKO Labs，Nashville，TN，USA），SelectMdx（MDxHealth，Irvine，USA） , ExoDx Prostate (Exosome Diagnostics, Waltham, USA) 和 Sentinel Test (miR Scientific, Rensselaer, USA) 可以改善前列腺癌检测，同时减少超过 PSA 水平的不必要活检。多参数磁共振成像(mpMRI) 已成为前列腺癌检测和分期的重要成像工具 [15] .这些新颖的成像和分子机制极大地改变了前列腺癌检测领域，并将在未来几年继续发展。

　　在引入广泛的 PSA 筛查后，对似乎是前列腺癌流行病的最初反应是对局部疾病的全面治疗率非常高 [16] 。在过去的 25 年中，对前列腺癌的诊断和评估的一个重要见解是认识到前列腺癌生物学是极其异质的，治疗应基于仔细的 风险分层，同时考虑成本以及潜在的治疗副作用 [ [17] ， [18] ， [19] ]。 因此，随着所有治疗方面的改进，局部前列腺癌的治疗发生了巨大变化。通过改进的风险分层工具，我们现在能够更好地了解具有极低 转移潜力的前列腺癌与具有更具侵袭性表型的前列腺癌的特征。一种对患有“低风险”前列腺癌的男性进行预期管理的策略，以及在可以给予治愈性治疗时早期检测临床进展的特定监测策略。具有超过 15 年随访的多个“主动监测”系列现在显示了这种方法的实践和安全性 [20] .这使得一些男性可以无限期地推迟最初的前列腺定向治疗和治疗相关的副作用，而主动监测现在已成为当代护理指南中写入的护理标准选项 [21]。人们越来越重视生活质量的重要性，因此手术和放射治疗对膀胱、肠道和性功能造成的风险只能通过提高生存率来证明。新的基于组织的基因表达标记，例如 Oncotype Dx（Exact Sciences，Redwood City，USA）、Prolaris Cell Cycle Progression(CCP) score（Myriad，Salt Lake City，USA）和 DecipherProstate Biopsy（Decipher Biosciences，San Diego，美国）在诊断后提供分子风险评估 [14] 。 1980 年，对 根治性前列腺切除术的技术进行了改进，以优化癌症控制和功能结果 [22] 。虽然腹腔镜 肾脏手术在整个 1990 年代被泌尿科医生广泛采用，但腹腔镜根治性前列腺切除术尤其繁琐且具有挑战性。手术机器人的可用性使得前列腺癌 微创手术得到更快速和更广泛的采用。在过去的 2 年中，我们见证了从开腹到腹腔镜的转变，现在主要是“机器人辅助”根治性前列腺切除术，在熟练的手下取得了出色的效果 [23] . 无论手术方法如何，前列腺切除术后的肿瘤学和功能结果仍然与外科医生的经验密切相关，尽管在肿瘤学结果方面没有被证明具有优越性，但机器人前列腺切除术可以减少失血和输血需求以及住院和康复 [24] 。机器人前列腺切除术现在被认为是一种护理标准，全球范围内都有手术机器人和新设备在未来几年进入该领域。使用多参数 (mp) MRI 改善局部前列腺癌的分期以及靶向技术的进步为研究早期疾病的局灶性治疗打开了大门。多年的研究最终表明，MRI 靶向活检可提高癌症诊断率，并可能减少不必要的活检 [25] 。尽管尚未确定对癌症结果的影响，但 mpMRI正越来越多地用于增强经直肠超声 (TRUS) 活检，国家综合癌症网络 (NCCN) 指南建议 mpMRI 可用于更好地对考虑主动监测的男性进行风险分层.

　　放射治疗技术在过去 25 年中发生了显着变化，这得益于技术的进步 [26] 。2000 年采用的调强放射疗法和 质子放射疗法对肠道和膀胱的辐射剂量比旧的基于 3D 的治疗技术要少，目的是减少外束放射治疗对肠道和泌尿系统的副作用。随着影像引导放射治疗的出现，更多适形放射技术和日常治疗对准准确性的提高有助于促进更高剂量和更短持续时间的放射治疗方案的开发。 2000 年成熟的随机试验表明，剂量递增的外照射放射治疗可以改善前列腺癌的控制并且可以安全地进行，从而使高剂量放射治疗成为标准治疗。最近，人们越来越关注在外照射放射治疗中增加 近距离放射治疗，以增加中高危前列腺癌患者对前列腺的辐射剂量，从而增强癌症控制 [27] .2010 年发表的随机试验表明，通过每天提供更大的每日辐射剂量，同时保持癌症控制，治疗持续时间可以安全地缩短至 4 至 6 周，这促使指南建议为接受外照射治疗局部前列腺癌的男性提供中度大分割治疗。28]。越来越多的证据支持使用 立体定向身体放射治疗(SBRT) 仅在 5 次治疗中提供外部束辐射，成熟的试验将 SBRT 与多周放射治疗方案进行比较 [ 29 , 30 ]。这些持续时间较短的外照射治疗方案对患者来说更方便，并且有可能使更多患者可以接受放射治疗。在过去的 25 年中，局部前列腺癌的 ADT 与放射治疗的管理也发生了显着变化。1990年，接受放射治疗的男性中只有不到5%同时接受了ADT [31] 。在随后的几十年中，随机试验已经确定了从 ADT 与放射治疗中受益的男性，并帮助根据疾病特征定制 ADT 的长度 [ [32] 、 [33] 、 [34] 、 [35] 、 [36] ]。RTOG 92-02 和 EORTC 22961 确定长期 ADT（分别为 2 年和 3 年辅助）改善了具有高风险疾病特征的男性的疾病特异性和无转移生存率 [32] .另一方面，根据最初的研究 RTOG 85-31 [36] ，短期 ADT（2 个月新辅助治疗，同时或总共 4-6 个月）已被证实足以治疗中度风险疾病。NRG 合作小组将努力进一步减少放射治疗的 ADT 持续时间，因为担心使用 Decipher 分子预后工具对超出临床标准的患者进行风险分层 (NCT04513717) 的副作用（参见下面的 生存部分）。 最近出现的数据重新定义了放射治疗对 转移性疾病 有限的男性的作用[37] 。SWOG 合作小组将通过 S1802 研究 (NCT03678025) 进一步定义该角色。

　　1994 年，前列腺癌的激素治疗自1940年查尔斯·哈金斯的里程碑式工作以来并没有取得显着进展。经阴囊双侧睾丸切除术仍被广泛使用。手术去势的替代方法是通过 Andrew Schally 发现的促黄体激素释放激素 (LHRH) 来操纵垂体-性腺轴。开发了 LHRH 的类似物；这些导致睾酮产生的短暂增加，导致系统下调之前的“耀斑”。为避免这种情况，开发了LHRH 拮抗剂，包括阿巴瑞克、西曲瑞克和orgalutron [38] 和 地加瑞克[39]。上个 25 世纪可以被认为是了解和靶向 AR的时代，最终导致了第二代雄激素受体拮抗剂的开发。这类药物的开发与我们对雄激素受体的了解增加平行。1990 年开发的第一代抗雄激素（氟他胺、比卡鲁胺和尼鲁米特）阻断 DHT 与 AR 的结合，而第二代抗雄激素靶向 AR 易位至细胞核和下游信号传导，在面部具有增强的结合和潜在功效AR 突变 (apalutamide,darolutamide) [ [40] , [41] , [42] ]。由于去势抵抗的机制不仅包括 AR [ [43] 、 [44] 、 [45] 、 [46] ] 的扩增和突变，而且还包括瘤内睾酮的产生 [45] 用阿比特龙 抑制 CYP17在去势中也非常成功耐药性前列腺癌 [47] 。通过将这些药物推进到去势敏感环境[ 48、49 ] 和非转移性 CRPC 环境 [[50]、 [ 51 ]、[52]]，已经取得了进一步的进展。此外，PSA 与癌症生物学有关，因为它的表达受雄激素受体 (AR) 控制。从“激素难治性”、前列腺癌到“去势抵抗性”的名称缓慢但最终的变化与人们逐渐认识到，尽管去势睾酮水平升高，但 PSA 上升表明 AR 作为前列腺癌进展的驱动因素的持续活动。治疗引起的 PSA 变化已被确定为预后 [53] ，但不能说明患者疾病状态的全部情况，前列腺癌工作组 (PCWG) 在优化如何使用 PSA 变化方面带头定义 疾病进展有资格改变治疗方法，以及如何在疾病反应评估中以最佳方式呈现它们 [54] 与成像相结合，而不是作为一种独立的措施。AR靶向药物（ARTA）如阿比特龙和恩杂鲁胺在延长生存期和降低前列腺癌发病率方面取得的压倒性临床成功 代表了从实验室观察转化为临床益处的胜利。然而，关于更强的 AR 靶向作用对前列腺癌结果的影响似乎确实存在上限，因此将雄激素生物合成抑制（例如阿比特龙）与 AR 抑制（例如恩杂鲁胺）相结合并没有导致更好的癌症控制 [55] 。即使对这些强大的试剂进行测序，其效用也有限，主要是由于共同的抗性机制：ARv7 剪接变体，它没有 配体结合域 [56] .这一发现促成了第一个潜在可行的“液体活检”，即针对前列腺癌的诊断测试。在过去的 25 年中，化疗在晚期前列腺癌治疗中的作用时好时坏。2004 年，多西他赛被证明在 mCRPC 中优于米托蒽醌，但中位生存获益不大 [57] 。在多西他赛治疗后疾病进展的 mCRPC 男性患者中，卡巴他赛 延长了生存期 [58] ，但中位生存期优势仍然不大。基于 CARD 研究的结果，现在越来越关注这种高活性药物，该研究确定了使用这种药物而不是第二种 ARTA（即恩杂鲁胺之后的阿比特龙，或阿比特龙之后的恩杂鲁胺）具有显着的生存优势 [ 59 ]。 尽管 AR 信号传导是关键，但其他疗法已获批准，这些疗法标志着前列腺癌的重要里程碑。sipuleucel-T免疫疗法于 2010 年获得 FDA 批准用于无症状或轻微症状转移性去势抵抗性前列腺癌 (mCRPC) [60]的男性，尽管尽管 免疫检查点抑制剂 和疫苗进行了多项 3 期试验，但没有其他人成功获得批准。Radium-223 的放射性药物治疗于 2013 年获得 FDA 批准，用于有症状的 mCRPC 男性，由于总体生存获益以及降低症状性骨骼事件的发生率，因此仅限于骨分布 [61] ，代表了从仅将骨靶向放射性药物视为姑息治疗的转变。发现针对前列腺癌存在适当 DNA 修复改变[62] 的mCRPC 男性患者使用多聚 ADP 核糖聚合酶 (PARP) 抑制剂进行靶向治疗可延长生存期。除了 FDA 于 2020 年批准olaparib和rucaparib[ 63 , 64 ] 外，PARP 抑制剂治疗的成功导致全球指南建议对所有转移性前列腺癌患者进行基因检测。在后期治疗试验中正在探索其他目标，突出 基因组测序的新兴作用，这可能是晚期前列腺癌治疗下一波的主要贡献者。

　　局部前列腺癌明确管理领域的大部分工作都是由平衡治疗益处与相关生活质量危害的目标驱动的。理解这种风险/收益计算的基础是开发经过验证的前列腺癌特异性患者报告的结果[ [65] 、 [66] 、 [67] ]。使用这些工具来前瞻性地比较有效性已经揭示了各种治疗策略的可能恢复过程和长期副作用 [68, 69]。尽管如此，在利用这些发现为常规临床决策提供信息方面仍存在重大差距。这项工作也引起了临床医生作为家长式的转变图 1 谁提出治疗建议以使用共同决策进行前列腺癌筛查和治疗 [ 70 , 71 ]。

　　图 1。前列腺癌治疗取得重大进展的时间表；以上为全身治疗，以下为局部治疗。

　　随着全身治疗变得更加有效，患有晚期前列腺癌的男性寿命更长，现在人们理所当然地关注患有前列腺癌的男性的存活率。 鉴于与骨转移相关的骨骼发病率高，骨支持剂一直是主要关注点。在随机安慰剂对照试验中发现双膦酸盐唑来膦酸可降低骨骼相关事件 (SRE) 的发生率 [72] 。后来发现，与唑来膦酸相比，RANK-配体抑制剂地 诺单抗可进一步降低 SRE [73] ，并且用于 骨质疏松症的剂量较低发现在雄激素剥夺期间有助于防止骨矿物质密度损失和减少椎体压缩性骨折 [74] 。与 ADT 相关的另一个主要生存问题是糖尿病风险增加和心血管发病率增加的可能性。这些已使用 CapSURE 和 Medicare 数据库 [ 75 , 76 ] 确定，而缓解策略可能会成为未来十年越来越关注的焦点。未来的重要研究领域将包括基于非 ADT 的全身治疗，这可能会使前列腺癌患者免于长期或终生 睾酮剥夺。先进的成像技术，如PET CT，具有更特异性的放射性示踪剂，如氟环素和前列腺特异性膜抗原(PSMA) 相关同位素（即镥-177 和 Ac-225），有可能显着改变复发性前列腺癌的分类并打开放射性药物 的新“治疗诊断”方法的大门 [77] 。晚期疾病的成像将有助于进一步研究寡转移性疾病中的局灶性放射 (SBRT) [ 78 , 79 ]。采用双特异性 T 细胞结合抗体 [80] 和嵌合抗原受体 T 细胞的新型免疫疗法是一些有希望的策略，为未来的持久缓解带来希望。在日益强烈的睾酮抑制下出现的侵袭性变异和神经内分泌去分化需要新的治疗方法。现在已经定义了侵袭性进展的分子基础 [81] ，下一个挑战是将复杂的数据转化为治疗方法。

　　在过去的 25 年中，前列腺癌的治疗取得了巨大的进展。主要研究阐明了筛查对 前列腺癌诊断和死亡率的影响，分子工具已导致 早期疾病管理的 风险分层，而前列腺癌谱中的大量 随机临床试验产生了改变景观的治疗方法，以扩展整体生存，重要的是平衡癌症控制与生活质量。专业泌尿科医生、放射肿瘤科医生 之间的多学科管理，并且医学肿瘤学家仍然是最大限度地提高患者治疗效果的核心。个性化治疗的时代即将来临，快速推进的分子预测和分子驱动的治疗选择正在出现。