抗氧化剂在前列腺病理学中的作用的新见解

　　鉴定与PCa进展和转移相关的特定信号通路相关的miRNA对于提供新型抗氧化剂作为治疗机会也很重要。

　　前列腺癌（PCa）是全球第二常见的肿瘤类型，也是男性癌症相关死亡的第五大原因。尽管PCa的发病率很高，但其病因尚未明确，唯一已知的危险因素是年龄、种族和家族史[1，2]。其他危险因素，如激素、饮食、缺乏身体活动、肥胖、吸烟、性因素和遗传易感性，都与 PCa 有关，但流行病学证据尚无定论。虽然这些因素的作用尚未确定，但它们之间复杂的相互作用很可能与PCa的发展有关[2，3，4]。

　　已知PCa与雄激素和雌激素受体有关[5]。尽管使用了PSA，并且最近一些临床试验测试了PCa发病的早期生物标志物，但PCa的发病率显著增加[4]。迄今为止，内分泌治疗（抗雄激素联合去势）和经典雄激素剥夺（睾丸切除术或促黄体激素释放激素激动剂）是晚期和转移性 PCA 最有效的治疗方法。遗憾的是，尽管大多数患者在很长一段时间内反应良好，但进展为去势抵抗性疾病几乎是普遍的，大多数患者最终死于复发性雄激素依赖性前列腺癌[6，7]。

　　氧化应激增加是PCa发病和进展的危险因素[8]。氧化自由基由多种因素和代谢细胞途径产生，例如饱和脂肪和精制碳水化合物的摄入，这些都有助于PCa的发展[9，10]。氧化损伤是由活性氧（ROS）的产生以及其他氧化剂（如活性氮（RNS））引起的。反应性物质的过量生产会导致蛋白质/脂质氧化和DNA突变。通过调节核因子κ B （NF-κB）、哺乳动物雷帕霉素靶标 （mTOR）、丝裂原活化蛋白激酶 （MAPK）、Akt、细胞外信号调节激酶 （ERK） 和磷酸肌醇 3-激酶 （PI3K） 信号通路，可以改变饮食习惯来预防 PCa 的发生和发展。在这种情况下，富含维生素A、D和E、矿物质（硒和锌）、植物化学物质和膳食纤维的饮食可以降低患前列腺癌的风险[11]。

　　由于缺乏有效的药物，PCa的早期诊断至关重要，因为只有早期的疾病才能进行根治性治疗，而晚期疾病患者只能姑息治疗。在这种情况下，需要新的治疗方法以及新的特异性生物标志物，既可用于早期诊断，也可用于预后[12]。饮食的几个组成部分参与了PCa的发生和进展，支持了PCa发病率和死亡率在工业化国家较高的证据，这些国家的饮食通常脂肪含量较高[13]。许多饮食成分可能在前列腺发育和癌症进展中发挥作用。富含抗氧化剂和植物化学物质的水果和蔬菜对PCa有明显的有益作用，可以减缓其发展和发生风险[14]。

　　迄今为止，已知抗氧化剂保护细胞免受氧化应激引起的损害，并与病理状况相关。一些研究已经确定炎症是一种预期前列腺肿瘤转化的状态。尽管许多实验和临床数据表明抗氧化剂在预防这种癌症方面的有效性，但差异的结果，特别是来自最近的大规模随机临床试验的结果，使得难以确定抗氧化剂在前列腺肿瘤中的真正作用。尽管存在这些担忧，临床疗效和安全性数据显示，一些抗氧化剂仍然有望用于前列腺癌化学预防。尽管还需要更多的研究，但在本综述中，我们简要描述了在临床前和临床环境中显示出益处的最常见抗氧化剂，将我们的注意力集中在综合迄今为止使用抗氧化剂作为有趣分子的前列腺癌化学预防方面取得的进展，以应对未来治疗的挑战。

　　PCa是前列腺的恶性肿瘤。这种肿瘤倾向于在 50 岁或以上的老年男性中发展，并且通常发展缓慢;然而，在某些情况下，它可能具有侵略性并从前列腺转移到身体的其他部位。人类前列腺分为三个区域：外周、过渡和中央;在约80%的病例中，前列腺腺癌起源于腺体的外周或尾部区域[15]。转化细胞可以是基底或管腔上皮细胞;两者都可导致类似腺癌的高级别病变[16]。年龄在50至75岁之间的男性通过评估血液中前列腺特异性抗原（PSA）的浓度以及直肠检查来评估前列腺的大小来接受监测策略。PCa的首次治疗基于临床病理学因素，如PSA浓度、肿瘤临床分期和组织学分级，根据格里森评分分类到国际泌尿外科病理学会分级组分类[17]。初步诊断后，肿瘤分为低危、中危和高风险，该细分包括活检阳性标本数量、肿瘤大小、影像学结果和分子特征等多种因素[18]。所有这些参数都决定了疾病的管理。通常，PCa 治疗包括手术治疗、药物管理和雄激素剥夺 （ADT）。ADT常与性功能障碍、糖尿病、认知功能障碍、心血管疾病和骨密度改变有关[19]。密集的研究通过添加新药物显著改善了转移性疾病的管理。

　　一些临床试验报告了当雄激素剥夺与化疗药物（如多西他赛或激素药物（阿比特龙、恩杂鲁胺或阿帕鲁胺））联合使用时效果更好。引入AR拮抗剂Relugolix显示心血管副作用减少和血清睾酮抑制。聚ADP核糖聚合酶抑制剂（奥拉帕尼和鲁卡帕尼）已获得美国食品和药物管理局的批准，因为它们对属于同源重组修复途径的基因发生有害突变的患者具有显着的临床益处。最近，Lutetium-177前列腺特异性膜抗原-617联合标准治疗可提高转移性去势抵抗性前列腺癌男性的生存率[20]。

　　PCa与固有种系易感性，获得性体细胞基因改变和微观/宏观环境因素之间的复杂相互作用相关。通常，PCa呈现多个病灶，其中包含不同的遗传改变，具有不同的转移播种能力和固有的治疗耐药性。一些作者认为，泌尿道的慢性微生物炎症通过产生诱导DNA损伤的活性氧和突变细胞的选择参与前列腺癌变。此外，在炎症过程中，前列腺有许多中间表型的增殖性管腔上皮细胞，这些细胞可能受到表观遗传和基因组染色质改变的影响，从而诱导恶性转化[21]。

　　前列腺上皮内瘤变可分为低级别到高级别转化。高级别前列腺上皮内瘤变病变可能与转化标志物有关，例如与腺癌相关的α甲基酰基辅酶A消旋酶（AMACR）的过表达，基础标志物p63（TP63）、细胞角蛋白5（KRT5）和细胞角蛋白14（KRT14）的缺失，以及细胞角蛋白8（KRT8）等管腔标志物的增益，而TMPRSS2基因被认为参与管腔分化[15，16，21]。超过50%的前列腺癌患者最常见的染色体畸变表现为TMPRSS2和ERG基因之间的基因融合[15]。然而，人们认为上皮转化是继发于前列腺肿瘤允许的炎症微环境中的一系列表型和基因型变化。超过40%的患者显示TMPRSS2-ERG的基因组融合，5%-15%的患者在SPOP中显示功能丧失突变，3%的患者在FOXA5中显示功能获得突变[1，15，22]，而雄激素受体（AR）基因的改变很少见[23]。此外，约22%的患者表现出PTEN缺失和TP20突变，在晚期疾病病例中，其频率增加到53%以上。约50%的非转移性癌症的遗传不稳定性增加，这与疾病复发有关[40，24]。这种基因组不稳定，加上瘤内缺氧，导致高度侵袭性肿瘤，复发概率高[25]。还应提及AR信号的改变，这是对雄激素剥夺疗法耐药的重要驱动因素。AR通路的改变在转移性去势抵抗性前列腺癌（MCRPC）中很明显[26]。

　　一些研究报告了AR畸变是靶向药物AR获得性耐药的中介[28]。众所周知，对AR信号的依赖丧失发生在15-20%的晚期和治疗抵抗性前列腺癌中，并且可以演变为神经内分泌前列腺癌的去势抵抗转化。参与修复DNA错误和断裂的基因也与前列腺癌有关;事实上，BRCA1或BRCA2突变的男性患前列腺癌的概率更高，由于MYC的额外激活与TP53和PTEN的失活相结合，疾病侵袭率较高[29，30]。约12%的患者遗传BRCA1、BRCA2、ATM、CHEK2、RAD51D和PALB2基因突变[31]。

　　特别是，NGS数据对几个患者队列的综合证据表明，TP53基因热点功能获得突变的积累频率相对较高（28-36%）在原发性前列腺癌中，特别是在幼稚转移性前列腺癌中[32，33，34]。在去势抵抗性前列腺癌中，TP53突变率在53%-73%之间[33]。从这个角度来看，PCa的管理不断发展，试图了解癌症从原发性到转移形式的基因组学和生物学。事实上，突变扰动可能具有强大的生物标志物潜力，可以对患者的风险进行分层，并确定那些可以从特定治疗中受益的人。

　　最近，替代聚腺苷酸化（APA）是一种分子机制，可产生3′末端不同的mRNA，已被证明是影响PCa致癌作用的一种新颖、有趣且可靶向的方式[35]。

　　在这种情况下，越来越敏感的成像方法的发展显着提高了诊断准确性和正确的分期，以改善监测策略。研究取得的显着进展将新疗法引入临床实践，治疗针对DNA修复途径的基因组改变。在转移形式的治疗中，疾病管理取得了显着改善，使用了几种新的雄激素途径抑制剂，可显着提高患者的生存率。局部和复发性疾病的分子分型肯定会给临床管理带来好处。此外，靶向放射性同位素和免疫疗法等新疗法的研究预示着PCa患者的生活将得到改善[2]。

　　如前所述，在PCa相关的不同危险因素中，PCa发病率的差异已被证明是饮食、居住国和种族的函数[11，36]。这些观察结果促进了将PCa与饮食和补充剂中的抗氧化剂摄入量相关联的研究。迄今为止，抗氧化剂对PCa进展的影响知之甚少;然而，抗氧化剂在体内起着重要作用，因为它们可以防止自由基的损害，自由基会攻击健康细胞并可能导致癌症风险。

　　抗氧化剂是能够抵消自由基产生和氧化过程的物质;它们可以根据其来源进行分类：内源性来源抗氧化剂在前列腺病理学中的作用的新见解，如酶，以及外源性来源，如β-胡萝卜素、番茄红素和维生素A、C和E（生育酚）。矿物元素硒通常被认为是一种食品抗氧化剂，但硒的抗氧化作用很可能是由于以该元素为基本成分的蛋白质的抗氧化活性[37]。一些科学家报道，使用合成抗氧化剂会导致健康问题，因为其中一些化合物在吸收后表现出毒性，这一事实可能会使许多针对服用这些补充剂的患者进行的临床研究无效[37，38]。

　　最近，由于一些经济推动和基于整体医学的新疗法，文献报道了使用富含抗氧化剂的植物原料及其加工衍生产品的例子，与传统配方相比，可以获得富含抗氧化剂的食品[39]。由此看来，研究食品中所含抗氧化分子分解代谢产生的中间产物，了解它们摄入后的稳定性以及它们作为自由基清除剂的功能非常重要。这一步可以合成功能更强大且易于控制的活性成分来确定方案，同时还避免了可能导致化合物化学结构和食品生物活性特性改变的热过程。

　　然而，关于维生素E、硒和其他一些抗氧化剂生物利用度的研究数量有限[40]。例如，最近的一篇论文报道，含有高浓度花青素、酚酸、类黄酮和二苯乙烯的水醇果渣提取物比水提取物具有更高的抗氧化活性[41]。然而，水提取物的抗氧化活性在肠道消化后通过促进益生菌的增殖而增加，而水醇提取物的抗氧化活性显着降低[41]。

　　一些临床试验和体内模型实验显示，抗氧化剂如果不小心使用，可能会帮助癌症的发作并干扰化疗[38，42]。此外，这些研究通常缺乏药代动力学实验来评估参与者血清中功能活性抗氧化分子的存在。

　　然而，在癌症化疗和癌症恶病质发病机制期间，有益的抗氧化作用仍有许多积极结果[38，42]。

　　抗氧化剂的概念相当复杂;通常，抗氧化剂是阻碍氧化反应的分子或药物。因此，氧化的定义是一个化学过程，其中电子在反应过程中被所涉及的化学物质丢失。这些电子来自不同的化学物质，这个过程称为还原。氧化和还原反应偶联发生，这些过程被称为氧化还原反应[43]。这些反应对细胞生理学很重要;然而，在某些不平衡的情况下，它们对系统有害并产生有害影响。氧气是呼吸或电子传递链的末端氧化剂[44];一方面，它对生命至关重要，另一方面，它在活性氧（ROS）的产生过程中引起各种细胞损伤，例如超氧阴离子（O2−）、过氧化氢（H2O2），和羟基自由基 （HO•）。高ROS水平或细胞抗氧化能力下降会导致细胞氧化应激，导致ROS介导的核酸，蛋白质和脂质损伤。氧化应激与动脉粥样硬化、癌症、神经变性和衰老等多种疾病状态有关[45]。据报道，ROS可与驱动途径相互作用，在多种细胞过程中启动信号传导，例如增殖和存活（MAP激酶、PI3激酶和PTEN）、ROS稳态和抗氧化基因调控（硫氧还蛋白、过氧化物还蛋白、Ref-1和Nrf-2）、线粒体氧化应激、细胞凋亡、衰老和DNA损伤反应[45，46，47]。

　　最近的数据表明，天然植物来源的抗氧化剂可能通过调节microRNA（miRNA）s（一类非编码RNA）来具有治疗特性，miRNA，参与炎症和致癌作用，并在包括PCa在内的多种肿瘤中失调[48]。这些发现表明，在PCa中，使用抗氧化剂可能是miRNA介导的化学预防和治疗选择。

　　越来越多的证据表明，PCa与衰老机制密切相关，衰老诱导的高水平ROS激活了几种途径，促进PCa的发生、发展和进展[8]。据报道，细胞内ROS的各种来源有助于PCa的发病机制和进展。其中一些高水平的活性氧形式是由线粒体细胞呼吸功能失调、Warburg 效应（葡萄糖代谢改变）、与年龄障碍相关的 p66Shc 的过表达以及 NADPH 氧化酶、黄嘌呤氧化酶和细胞色素 P450 等酶的活化引起的。此外，非生理性ROS水平与蛋白质、脂质和核酸的氧化损伤有关[49]。其他研究表明，ROS的产生和氧化应激导致PCa雄激素受体（AR）阳性细胞中的雄激素刺激。事实上，雄激素激活AR信号传导，推动生长和转移，同时抑制PCa细胞的凋亡[50]。流行病学研究强烈表明，较低的癌症风险与表明大量食用水果和蔬菜的饮食有关;因此，对这些食品的活性成分进行了测试，以验证其预防和抗癌特性，并研究其分子作用机制[51]。

　　下面，我们将讨论近年来对有限数量的抗氧化剂（即维生素E，番茄红素和绿茶）的可能的分子机制和有趣的结果，这些抗氧化剂是该领域最具争议和新兴的抗氧化剂之一。

　　维生素E是一种脂溶性维生素，属于四种生育酚和四种生育三烯酚的大家族;然而，α-生育酚是人类用作补充剂的唯一形式的维生素E。维生素 E 存在于植物油、坚果、种子、水果和蔬菜中（图1).维生素E代谢物的生物利用度直到最近才被报道。长链或短链羧色醇（如13′-COOH、11′-COOH）和末端代谢物3′-羧基色醇（3′-COOH），也称为3′-羧基-乙基6-羟基色曼（CEHC），似乎是血浆中的主要代谢产物[52]。维生素E的主要作用是作为抗氧化剂，清除自由基并预防慢性疾病，如心脏和血管疾病[53]。

　　作为维生素 E 和番茄红素来源的主要食物，以及绿茶成分（抗氧化剂来源的图像取自），于 1 年 2022 月 日访问。

　　在过去的几年中，各种人群研究、临床试验和基础研究报告强调了一些益处，并提供了反对摄入维生素E限制PCa进展的证据[54，55，56，57，58]。一项关于抗氧化剂与前列腺癌相关性的meta分析研究（包括18项研究）显示，膳食中较高的硒、维生素C、维生素E和β-胡萝卜素摄入量与胰腺癌风险降低显著相关[59]。

　　最近，在分析了长期（20年）后的临床试验数据后，了解到研究应该旷日持久，并且应该更均匀地分析招募的受试者，考虑到吸烟者和非吸烟者，以及前列腺癌的类型，即早期或晚期癌症。既往关于维生素E补充剂和前列腺癌的研究发现，晚期吸烟者和癌症男性的获益最大[54，55]。然而，在SELECT研究中，10%的男性是吸烟者，大多数男性通过PSA血液检查检测到早期癌症，并且该研究比预期更早停止，因为它似乎没有提供癌症或前列腺癌预防结果[56，60] (表1).许多通过PSA测试确定的早期，低级别前列腺癌不会成为晚期癌症。前列腺癌发展缓慢，任何前列腺癌预防研究都必须长期进行。通过停止SELECT研究，没有办法说维生素E是否有助于预防前列腺癌。在SELECT研究中，很少有病例是晚期前列腺癌，这进一步限制了对结果的解释。

　　即使是基础研究，也仍在争论维生素E清除作用所涉及的分子机制，同时试图了解是否存在可能具有肿瘤诱导作用的副作用。有趣的是，良性（原发性）、癌前（RWPE-1）和恶性（LNCaP）前列腺上皮类器官的模型显示，补充维生素E可减少癌症类器官的增殖并诱导细胞凋亡，而对良性类器官没有影响。相比之下，维生素E通过脂肪酸氧化增强了癌前类器官中的细胞增殖，这概括了SELECT结果[61]。其他论文报道了与2D培养相比，类器官模型如何是一种强大的3D体外系统，该系统可以通过减少细胞系和临床试验结果之间的差异来阐明肿瘤发生的关键机制并开发新的靶向策略[62]。最近有报道称，人前列腺上皮RWPE-1细胞系和大鼠模型中的维生素E显着上调了各种I期活化细胞色素P450（CYP）酶（包括多环芳烃（PAHs）的激活剂）的表达，从而支持了关于维生素E摄入对健康受试者无益影响的新数据[63].此外，作者表明维生素E引起DNA损伤，从而促进细胞PAH原型苯并[a]芘增加诱导的细胞转化。在最近的一项研究中，使用观察到的活检数据比较了多种维生素使用与前列腺癌预测风险的关联。获得的结果最初将高级别前列腺癌的风险增加与当前和长期使用多种维生素相关联。随后，进一步的观察表明，多种维生素使用与前列腺癌的相关性减弱，无统计学意义[64]。

　　一些作者表明，δ-生育三烯酚（δ-TT）是一种与PCa化学敏化为吉西他滨活性相关的形式，参与了Warburg效应，这是所有肿瘤的新标志[65，66]。结果表明，δ-TT通过特异性降低己糖激酶3（HK2）表达来抑制PTEN缺陷LNCaP和PC2 PCa细胞的葡萄糖摄取和乳酸产生，同时抑制Akt途径导致细胞生长减少[66]。有趣的是，δ-TT与二甲双胍协同诱导PCa细胞死亡。二甲双胍是一种降血糖药，用于糖尿病患者，但重新定位于乳腺癌预防等其他疾病的治疗[67]。这些结果强调了PCa代谢表型在δ-TT介导的细胞毒性中的关键作用。

　　一些论文报道，不同形式的维生素E以及不同的代谢物对不同类型癌症或不同阶段相同类型癌症的细胞增殖或死亡产生不同影响[68，69]。这些多个方面显然使情况复杂化，但无疑揭示了解释结果的难度，这需要一种不仅临床和流行病学，而且需要化学和分子的调查方法。最近的一项有趣的研究表明，维生素E的异构体β-生育三烯酚（β-T3）在体外和体内肺和前列腺模型中抑制PD-L1表达和PD-L1介导的肿瘤促进功能。这种机制使JAK2/STAT3通路失活，同时增加了免疫应答，有助于抑制几种已测试的致癌活性[70]。

　　此外，在几项研究中，不同分子机制可能重叠的治疗的综合效果被低估了，因为它们可以抵消单一治疗的有益效果。前面讨论的SELECT研究旨在确定硒和/或维生素E是否可以预防前列腺癌和其他相对健康男性毒性很小或没有毒性的疾病[60]。如前所述，硒和维生素E，单独或组合使用的剂量和配方，并不能预防相对健康的男性的前列腺癌。科学界为解释无效结果而提出的假设集中在药物配方、选择的剂量、队列和研究设计上。一些小组试图在实验室中重现SELECT在前列腺肿瘤系上提出的条件;然而，单独或联合使用均未显示L-硒代蛋氨酸和维生素E的抗肿瘤活性[71，72]。

　　更清楚地了解硒的生物活性将有助于研究人员选择未来药物的适当剂量和配方。关于硒及其拮抗癌作用的能力的工作仍在继续。一种有希望的方法是持续表征硒的抗DNA损伤活性前列腺临床试验。

　　番茄红素，西红柿和其他水果的红色素（图1），是西红柿中含量最丰富的类胡萝卜素;然而，由于其化学结构，它不同于其他胡萝卜素，如α-胡萝卜素和β-胡萝卜素[73]。几项研究报告说，红番茄是在人体新陈代谢中输送番茄红素的最佳食物.

　　番茄红素的生物利用度受饮食成分的影响很大，因为它是一种脂溶性化合物.番茄红素与脂肪食物的摄取可提高其生物利用度，导致血液类胡萝卜素水平升高[74]。番茄红素在人类营养中的生物利用度研究报告称，全反式异构体在番茄红素的主要膳食来源（即西红柿）中占主导地位，但随后分离到血液、血浆和组织中的异构体具有顺式构象。通过加热加工西红柿可能会将全反式番茄红素转化为顺式异构体[74]。构象变化可能导致分解代谢反应的活性降低，分解代谢反应在自然界中被选择以识别反式异构体构象。

　　前列腺癌的小鼠模型为许多小组提供了评估番茄红素补充剂效果和研究其分子机制的机会.在大多数研究中，纯番茄红素摄入量显示出抗癌活性，但结果因模型系统而异，有时相互矛盾，这表明番茄红素摄入的影响可能取决于剂量、持续时间和肿瘤发生的不同阶段[75]。

　　大量论文报道了番茄红素活性代谢物能够抵消癌细胞生长和致癌功能的多种分子机制，这反映在参与迁移和侵袭的基因的转录程序改变中[76，77]。最近研究的一个非常有趣的方面是番茄红素可能在炎症和癌症之间的相关性中发挥作用.现在人们认为，癌症相关炎症可能是肿瘤过度增殖的结果，或者是癌症发展的基础，创造了有利的微环境[78]。这些研究指出，肿瘤坏死因子（TNF）、IL-1和IL-6等炎性细胞因子是由缺氧和肿瘤微环境炎症（TME）诱导的[79]。它们能够刺激JNK和NF-κB途径，促进异常增殖的增加和细胞凋亡的抑制。这些活动促进了TME中的ROS和自由基的产生[80]。有趣的是，一些研究小组已经证实，番茄红素可以通过下调促炎细胞因子的产生来抑制包括PCa在内的几种肿瘤模型中的促炎细胞因子，如IL-1、IL-1β、IL-6和TNF-α，从而预防炎症状态[81，82]。

　　番茄红素治疗前列腺细胞系显示，通过影响驱动基因表达（如Bax、Bcl-2/IGFBP-3、uPAR、TP53、细胞周期蛋白-D1和Nrf-2）来调节一些参与阻止增殖和细胞凋亡的途径[83，84，85，86]。

　　一些试验试图将番茄红素消费的影响与前列腺癌的进展联系起来.一项meta分析研究纳入了截至26年的2014项临床试验（17，517名受试者中的563，299例PCa患者），Chen及其同事报告了高番茄红素摄入量与较低PCa风险之间的负相关趋势（p=0.078）[87]。

　　最近，进行了一些I期和II.期研究，以研究患者血浆中番茄红素的代谢产物以及番茄红素与PCa治疗中使用的一些化疗药物相关的活性[88，89，90] (表1).所描述的结果没有统计学意义，例如，由于样本量小;然而，这一趋势非常令人鼓舞，化学疗法和番茄红素的结合值得进一步研究。

　　供人食用的绿茶是从山茶花（茶科）（图1），在亚洲国家被广泛消费[91]。近年来，它的消费也蔓延到欧洲国家，因为它作为一种抗氧化剂、抗炎和抗菌剂具有非常重要的意义[92]。绿茶中所含的活性成分构成了一类称为儿茶素（GTC）的多酚，其通过注入叶子获得的饮料具有特有的苦味。绿茶中存在的GTC是表儿茶素（EC）、表没食子儿茶素-3-没食子酸酯（EGCG）、表没食子儿茶素（EGC）和表儿茶素-3-没食子酸酯（ECG）[93]。一些体外和体内研究表明，EGCG是参与前列腺癌变途径最密切的分子，如今已成为生殖系统病理学中最有前途和研究最多的抗氧化剂之一[93，94]，尽管最近的一项研究报告绿茶输注不会影响异种移植和同种异体移植模型中的肿瘤生长[95]。

　　最近，一项非常有趣的研究评估了在一组健康志愿者中单独使用或与不同食品补充剂联合使用表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）的生物利用度和药代动力学特征，以就获得最大治疗效果的最合适浓度达成共识[96]。

　　几年前的相当多的研究表明，绿茶的消费与患PCa的风险之间有时存在显着的抗相关性，有时趋势非常有趣[97，98，99] (表1).在分子水平上，大部分体外实验是在前列腺癌DU-145，LNCaP和PC-3细胞上进行的。据报道，EGCG、ECG和ECG治疗（而非EC）对细胞增殖有显著抑制作用，可增加p21、KIP1/p27、INK4a/p16和INK4c/p18的表达，同时降低细胞周期蛋白D1、细胞周期蛋白E、细胞周期蛋白依赖性激酶2（CDK2）、CDK4和CDK6的表达[100，101]。EGCG还能够诱导细胞死亡[102]。EGCG已被证明可导致表达野生型p53蛋白的LNCaP细胞中TP53 mRNA水平升高，从而导致细胞周期停滞和凋亡[103]。然而，EGCG处理对DU145细胞没有相同的效果[103]，可能是因为这些细胞表达具有功能获得致癌活性的突变p53蛋白Val274Phe，由此野生型p53的转录途径不再起作用。这允许反思这样一个事实，即诱导绿茶的一些途径与对损害的反应密切相关。

　　近年来，绿茶成为一种非常有趣的抗氧化剂的最后一个方面是它能够调节不同类型癌症（包括PCa）中的microRNA（miR）[104，105]。MiR是一组非编码的单链RNA（长度~22nt），通过实施不同的分子策略参与包括PCa在内的各种癌症的肿瘤发生[106]。越来越多的研究报告说，miR-93在生理和病理机制中都起着许多作用;特别是，根据肿瘤的类型，它既可以作为oncomiR，也可以作为肿瘤抑制因子[107]。在PCa中，它被证明通过增加肿瘤细胞的生长、侵袭和迁移来充当oncomiR[107]。最近，研究表明，miR-93通过下调DAB2（DAB2）蛋白表达的下调激活AKT/ERK信号传导，诱导PCa增殖和迁移[108]。绿茶已被证明可以降低miR-93的表达，同时DAB2表达上调，使AKT和ERK通路失活[108]。

　　有趣的是，通过诱导miR-3a表达，在LNCaP PCa 181D细胞模型中评估了绿茶的抗肿瘤活性[109]。在PCa中，miR-181a充当肿瘤抑制因子，绿茶治疗挽救了其表达，同时通过BCL-2和BAX上调诱导凋亡途径[109]。

　　这些与绿茶调节miRNA表达的能力有关的结果应该推动新的研究，这些研究设计在正在进行的临床试验中大规模筛选非编码RNA，以寻找与患者抗氧化活性相关的循环血液标志物。例如，一项有趣的研究将18岁以上无合并症的肥胖女性作为整合剂或服用安慰剂[110] (表1).从不同时期的血液样本分析中发现，补充剂通过调节血液中循环的一些miRNA的表达，减轻了与高脂肪和饱和膳食相关的炎症和氧化应激生物标志物[110]。

　　几项观察性研究（有些可追溯到近20年前，有些可追溯到最近的研究）研究了特定膳食抗氧化剂对前列腺癌发病率和进展的影响[111，112]。对人类进行的最多的研究集中在类胡萝卜素，特别是β-胡萝卜素和番茄红素，维生素E和C，各种酚类物质的食物来源，如咖啡和茶，以及类黄酮。总体而言，这些研究中的许多研究在实际益处方面是不确定的，各种抗氧化剂对前列腺癌风险的影响不同。

　　迄今为止（2022 年 81 月），已报告了 2 项临床研究 ClinicalTrials.gov（项;关键词是 2022 年 20 月 日获得的 “前列腺癌” 和 “抗氧化剂”），其中 项已完成，目的是探索抗氧化治疗对减轻前列腺癌发展或预防前列腺增生或前列腺癌发病的影响健康男性，随访时间很长。

　　总体而言，在这些研究中，研究人员通过饮食引入维生素E，维生素C，维生素D，类胡萝卜素，硒和绿茶提取物，方法是将富含这些化合物的食物或口服与活性成分的浓缩补充剂相结合。一些试验有趣地评估了营养保健抗氧化剂联合化疗与单独化疗的效果（NCT01882985有结果;NCT01949519;NCT05501548），而其他研究正在招募以测试果汁和植物提取物，如绿茶提取物（NCT00744549;NCT01912820;NCT00003367;NCT01105338;NCT00459407;NCT00253643有结果），石榴汁（NCT00732043;NCT00731848），巴西莓汁（NCT01521949有结果），水飞蓟宾提取物（NCT00487721有结果）和葡萄籽提取物（NCT03087903).

　　在上述报告结果的研究中，NCT00416325II.期试验很有趣，因为番茄红素类胡萝卜素是一种有效的抗氧化剂[113]。据报道，番茄红素可以通过调节包括前列腺疾病在内的各种肿瘤中的NF-κB通路发挥其抗氧化和抗炎作用[82，114，115]。该研究的主要目的是在 6 个月的时间范围内比较西红柿番茄红素补充剂与安慰剂对患有高级别前列腺上皮内瘤变 （HGPIN） 的男性的影响。作者通过活检评估了标记高风险组织中增殖，分化，细胞调节和凋亡状态的蛋白质的表达以及血清生物标志物（PSA，IGF-1和IGFBP3）的变化。尽管血清番茄红素显著增加，但食用富含番茄红素的番茄提取物并未对增殖或细胞周期抑制产生显著影响，对PSA、IGF-1或IGFBP3的循环水平没有影响[116]。相比之下，既往一项试验报道，血清番茄红素水平与血清IGF-1水平呈负相关[117]。该试验的局限性可能是其相对较小的患者队列规模和有限的统计功效。然而， 番茄红素的抗癌特性与几种机制有关， 并且有许多变量需要考虑， 例如要考虑的标志物， 使用的检测技术， 和数据收集的时间范围.例如，番茄红素可以调节非编码RNA[118];然而， 根据我们的研究， 没有临床研究评估组织中非编码 RNA 的存在或循环在接受番茄红素治疗的患者中.另一方面，最近一篇meta分析综述纳入了42篇论文（692，012名受试者和43，851例前列腺癌病例），报道膳食番茄红素摄入量和循环浓度与降低前列腺癌风险显著相关[119]。可以得出的结论是，未来的试验可以从更长的持续时间和使用替代生物标志物终点中受益。

　　最近的一项II期临床试验（NCT01882985）调查了多西他赛化疗加番茄红素对晚期去势抵抗性前列腺腺癌的活性，以PSA降低≥50%、PSA进展的中位时间、缓解持续时间和总生存期为主要终点[89] (表1).报告的结果表明，多西紫杉醇加番茄红素在转移性去势抵抗性前列腺癌患者中具有良好的活性，就患者对治疗的耐受性和减少不良反应而言。此外，番茄红素通过下调IGF-I信号传导的抑制和生存率的增加，与多西他赛具有协同活性[89]。因此，化疗与高剂量番茄红素的偶联在更深入的临床试验中可能具有非常有希望的未来应用。

　　植物衍生物已被研究作为前列腺癌的治疗方法，因为它们具有抗氧化和抗炎能力以及高耐受性。巴西莓（açaí）在南美洲和中美洲很丰富，正如在许多肿瘤实验模型中观察到的那样，巴西莓富含具有抗癌和化学预防活性的植物化学物质，显示出肿瘤细胞增殖、多样性和大小的减少[120]。在最近的一项II期临床试验中，一组无症状或症状轻微的前列腺癌伴PSA升高的男性接受了巴西莓果汁产品（NCT01521949[121]) (表1).该研究没有达到PSA反应的主要终点50%;然而，作者报告说，许多患者的PSA水平略有下降，倍增时间减慢。值得注意的是，一名患者在研究时间段内有PSA反应。因此，这些令人鼓舞的数据支持了这样的假设，即使用具有抗氧化特性的低风险天然产品（如巴西莓汁）可以发挥抗癌作用。如上所述，这项研究也可能表明应考虑其他基因组预测标记，例如与非编码RNA的反应和/或调节相关的遗传多态性。

　　水飞蓟宾或水飞蓟宾是另一种被广泛记录的有趣抗氧化剂。它是一种从水飞蓟种子中分离出的黄酮木脂素，因其抗氧化、保肝和抗癌特性而被广泛研究[122]。水飞蓟宾已显示出对几种不同癌症类型的抗癌活性，包括前列腺癌[123]。参与II期临床试验的局限性前列腺癌患者NCT00487721从参加研究到前列腺切除术，每天三次口服水飞蓟宾磷脂复合物。科学家们通过在试验开始和结束时分析血液和尿液样本以及手术中的前列腺组织来分析水飞蓟宾磷脂复合物的效果和水平。水飞蓟宾在血液中短暂地被发现高浓度，在前列腺组织中观察到低浓度。然而，由于分子的半衰期短，本研究中治疗时间短或从前列腺中去除水飞蓟宾的活性过程，组织渗透被认为是低的。在启动III期临床试验之前，应对这些方面进行微调[124] (表1).

　　抗氧化剂是天然或人造分子，可以清除自由基并防止氧化DNA损伤。尽管在过去的20年中，科学文献中涉及有关抗氧化剂补充剂摄取的医学方面和物理/临床参数的论文数量强劲增加，但支持其中许多的分子机制不足以解释一些差异。

　　由于缺乏指南，许多临床试验和人口研究在没有特定治疗方案的情况下进行。每项研究都有一个方案，作者根据结果进行讨论。荟萃分析发现，缺乏吸收这些植物化学物质的具体指南是这些研究的弱点。这一事实决定了许多证据仍然没有定论，有时会在抗氧化剂预防PCa发作的能力的体外和临床结果之间产生差异。由于这些原因，抗氧化剂的保护机制途径仍有待完全剖析。

　　关于健康患者发生PCa的风险，吸收一些抗氧化剂的效果尚无定论。根据体外实验，胰腺癌肿瘤系的结果更好，因为已经记录了增殖和迁移能力的降低。

　　一些作者进行了广泛的meta分析，揭示了健康个体和PCa患者人群中的许多异质因素，这些因素可能会影响最终数据。通常，这些试验的个体数量太少，数据记录的早期中断，因为似乎没有关于起始假设的有希望的结果，使全球分析无效。在饮食中摄入特定食物或使用药物通常可以抵消所研究的抗氧化剂摄取的整体效果，这是一个不小的事实。

　　最近的研究表明，遗传改变（如致癌过程中发生）以及DNA的多态性或表观遗传修饰会改变抗氧化剂的反应和保护作用[125，126]。跨多个层次的生物分析方法结合了多组学技术，如转录组学、蛋白质组学、基因组学、表观遗传学和代谢组学，可以允许识别不同且特征明确的患者群体中的关键分子途径，这些患者群体通过吸收抗氧化剂补充剂进行调节。此外，这些多组学研究可以激励营养保健驱动的精准医学策略的设计，以开发PCa患者靶向疗法并控制化疗相关毒性，从而降低局部和晚期PCa对化疗的获得性耐药性。

　　鉴定与PCa进展和转移相关的特定信号通路相关的miRNA对于提供新型抗氧化剂作为治疗机会也很重要。这些miRNA很容易通过“液体活检”在血液或尿液中检测到，代表了诊断的有吸引力的生物标志物，以及前列腺癌治疗反应和预后的监测。