FDA关于前列腺消融治疗设备的临床试验指导

　　热消融术（thermal ablation therapy）利用热效应引起病变组织凝固、坏死或汽化、炭化而达到消融灭活治疗目的的技术。包括激光、高频电刀、氩等离子体凝固及微波治疗、射频治疗等。

　　前列腺是男性生殖系统的附属腺，为不成对的实质性腺体。它的大小、功能很大程度上依赖于雄激素。小儿前列腺很小，性成熟期迅速生长；老年人腺组织逐渐退化，腺内结缔组织增生，形成前列腺增生，压迫尿道，引起排尿困难。前列腺疾病是成年男性的常见疾病，通常指前列腺炎、前列腺增生及前列腺癌等。

　　其中，前列腺良恶性增生采用热消融进行治疗是目前常见的治疗手段。与此同时，申报此类热消融设备的医疗器械制造商也越来越多，临床试验需求旺盛。但目前国内还没有关于这类设备的临床试验指导原则，临床试验设计缺乏规范性指导，但美国FDA已经于2020年7月15日发布了一个关于前列腺消融治疗设备的临床试验指导——《Clinical Investigations for Prostate Tissue Ablation Devices》。今后我们分享此文，希望对大家有所帮助。

　　该指导原则适用于采用超声聚焦原理以及其他新型热消融原理的医疗器械。这类产品主要是通过热消融的原理对前列腺组织进行消融治疗，该指导原则不涉及特定疾病，如前列腺癌、良性前列腺增生。

　　用于前列腺组织消融的超声聚焦系统将超声能量传递到前列腺，通过热作用原理将目标明确的靶组织消融。其他前列腺消融装置使用不同的能量源，采用热作用消融靶组织以达到相同的临床效果。无论用于消融的能量类型如何，这些设备都为了申报对前列腺组织消融的普遍适用范围。

　　临床试验完成后应提交一份完整的总结报告，包括以下内容：项目总结/概述；中心及研究者信息；受试者人口学和基线特征；治疗参数；方案偏离；安全性和有效性终点分析；试验结论；研究方案。

　　临床试验目的是验证申报产品作为消融设备用于前列腺组织一般性消融手段时的安全性和有效性。本临床试验的安全性终点应该确认申报是否能消融或破坏靶组织以外的组织，该结果需要反映在不良事件数据中；有效性终点则是确认申报产品是否能消融靶组织内的组织。

　　研究设计推荐采用对照试验，也可根据具体情况采用单组目标值法。对照研究的好处是试验组和对照组可以选择相同的目标人群、安排相同的随访，以便收集到可靠的研究数据。而单组目标值法的好处是降低了受试者招募成本，只需要随访试验组受试者，试验结果与已经上市的前列腺组织消融设备进行比较。

　　为了对不良事件的临床意义进行准确而充分的估计，包括与器械或手术相关的罕见并发症的发生率。FDA建议试验组应至少包括100名接受申报产品治疗的患者。

　　消融的有效性若采用间接测量方式，如前列腺活检、前列腺特异性抗原（PSA）水平和前列腺影像学数据，则应至少包括100名接受申报产品治疗的患者，其与安全性分析一致。

　　但是如果消融有效性评价数据是从一个独立的“治疗和切除”研究队列中获得（即，消融范围和位置的整体组织病理学分析是通过在计划根治性前列腺切除术前，已经接受过前列腺组织消融的患者获得），此时有效性数据的样本量应该科学合理。

　　如果临床试验分别收集安全性和“治疗和切除”队列的有效性数据，相比于在同一个队列中同时收集安全性和间接有效性数据，将纳入更多的受试者。而前一种方法的优势在于避免收集消融后靶组织活检数据、PSA和影像学数据。

　　FDA建议用于注册申报的临床试验最短随访周期为一年。推荐的最小随访周期是基于已知可能不良事件（如尿道狭窄、直肠瘘和耻骨骨髓炎）的迟发性或临床表现，以及其他预期并发症（如勃起功能障碍、尿失禁）的潜在缓解时间。临床试验应前瞻性地定期收集不良事件数据，并对已知的可能与器械和手术相关不良事件进行详细评估。

　　应在消融后的规定时间窗内收集有效性数据，特定测量终点的数据收集时间需要有科学依据。例如，前列腺活检、PSA水平和前列腺体积应在消融后一年进行分析，而“治疗和切除”队列的数据可在消融后一个月内进行收集和分析。所有研究终点的观察周期和随访时间点应符合临床，评估时间应统一。

　　本研究应纳入临床上需要进行前列腺组织消融术的男性。为了尽量减少临床数据的混淆，患者和治疗特征应在以下方面保持一致：：

　　l 消融前的前列腺治疗史（例如，“未治疗”、外束放射治疗、近距离放射治疗后、冷冻治疗后）；

　　l 与消融设备技术特征相关的解剖学限制（例如，不包括前列腺体积大于一定尺寸的受试者）；

　　l 一般性临床安全预防措施（例如，排除未受控制的出血障碍或活动性尿路感染的受试者）。

　　患者的人口学数据应使用描述性统计进行报告。人口学数据应包括但不限于以下内容：

　　为了支持前列腺组织消融的普遍适应症申报（即，不打算用于治疗任何特定的前列腺疾病），临床研究应关注安全性事件。即，申报产品不会消融或损伤靶组织以外的组织。安全性终点应前瞻性收集的不良事件，重点是关注可能反映对周围非靶组织损伤的安全性事件。这些关键性安全事件包括但不限于勃起功能障碍前列腺临床试验、尿失禁、排尿功能障碍、尿道狭窄、直肠瘘和耻骨骨髓炎。

　　l 根据标准不良事件分级系统（如不良事件通用术语标准）对严重程度进行分级；

　　为了支持前列腺组织消融的普遍适应症申报（即，不打算用于治疗任何特定的前列腺疾病），临床研究应关注有效性。即，证明申报产品可以消融靶组织。有效性终点可以是直接对消融程度的测量（例如，采用来自于“治疗和切除”队列的组织病理学数据），或使用以下前列腺组织消融替代测量数据进行的间接测量：

　　l 前列腺组织活检结果，包括整个腺体的12时点的经直肠活检，并在消融目标区域重点取样（使用影像学引导取样）；

　　FDA认为，任何一个有效性终点都是等价的（即，“治疗和切除”队列的组织病理学数据，或是前列腺活检组织病理学结果、前列腺体积测量和PSA水平组成的复合终点）。无论使用何种有效性终点，数据都应最终提供预期前列腺组织消融程度的证据，以支持上市申报前列腺临床试验。

　　l 活检结果：报告消融后活检阴性的患者百分比。对于这个终点，只有在消融目标区域内采集的活检样本才应纳入活检率阴性分析，消融后活检样本缺失的患者应归咎为“阳性”；

　　Ø 以下活检信息应在原始数据列表中报告：活检日期、采样总数、每个样本相对于消融目标区域的位置（即，“在目标区域内”或“在目标区域外”），阳性数量，以及每个阳性样本的Gleason分数和总数；

　　Ø 报告消融前后，前列腺影像学（如超声、MRI）总体积相较于基线的下降率。如果消融前后的测量数据缺失则认为体积变化为0；

　　Ø 术后通过前列腺超声或MRI影像学数据，比较非灌注前列腺组织的体积与消融区域靶组织体积。如果非灌注体积数据缺失应该使用统计上有效的方法进行保守计算；

　　l PSA水平：报告术后PSA水平较基线水平的总体下降百分比。此外，涉及全腺体消融术的研究，应报告达到预先指定的消融后PSA最低点（即消融后测量到的最低PSA水平）的患者百分比。如果PSA数据有缺失，应该使用统计上有效的方法进行保守计算；

　　l “治疗和切除”队列的组织病理学结果：报告目标区域内活组织体积的范围或百分比。

　　如果在“治疗和切除”队列中评估其有效性，就不可能确定受试者术后的不良事件是由消融手术还是前列腺切除术引起。因此，安全性评估应在单独的一组受试者中进行评估，这些受试者使用消融设备进行类似的治疗，并在消融后前瞻性地随访一年。在这种情况下，应该证明“治疗和切除”队列和安全性队列的受试者人口学、疾病特征、前列腺治疗史和消融程度（如全腺体消融、半消融、局灶性消融）是相似的。

　　安全性和有效性终点应采用意向性分析（ITT）方法。缺失数据应报告并进行适当校正。

　　每个有效性终点应报告平均值和95%的置信区间。安全性和有效性终点应与现有的前列腺消融设备（内部或外部对照）的终点进行比较，目的是证明申报产品具有同等或更好的获益-风险。前列腺临床试验FDA关于前列腺消融治疗设备的临床试验指导