前列腺切除术后的辅助和挽救性放疗

　　所有前列腺癌治疗的一个主要挑战是治疗对生活质量的影响，包括性、泌尿和胃肠道系统。在适合接受 ART 或 SRT 的高危患者中，普遍未解决的问题是此类疗法如何调节生活质量，以及如何比较和平衡治疗对生存结果的影响。

　　前列腺切除术后的辅助和挽救性放疗：ASTRO/AUA 指南（2013 年，2018 年和 2019 年修订）

　　本指南的目的是为临床医生和患者提供关于在辅助或挽救环境中根治性前列腺切除术后使用放射治疗的指导。指南中推荐的策略和方法源自基于证据和基于共识的过程。本文件构成临床策略；因此，对特定患者最有效的治疗方法最好由患者、他的家人和使用共享决策模型的多学科提供者团队确定。该指南修订版将新发表的文献纳入原始 ASTRO/AUA 前列腺切除术后辅助和挽救性放射治疗指南，并为临床医生提供更新的临床框架。

　　本指南的目的是为临床医生和患者提供关于在辅助或挽救环境中根治性前列腺切除术后使用放射治疗的指导。指南中推荐的策略和方法源自基于证据和基于共识的过程。本文件构成临床策略；因此，对特定患者最有效的治疗方法最好由患者、其家人和使用共享决策模型的多学科提供者团队确定。

　　指南声明 1.正在考虑接受根治性前列腺切除术治疗局限性前列腺癌的患者应被告知潜在的不良病理发现预示着癌症复发的风险较高，并且这些发现可能表明手术后额外治疗的潜在益处.（临床原理）

　　指南声明 2.应告知有不良病理结果（包括精囊侵犯、手术切缘阳性和前列腺外扩展）的患者，与仅根治性前列腺切除术相比，辅助放疗可降低生化复发、局部复发和癌症临床进展的风险。还应告知他们辅助放疗对后续转移灶和总生存期的影响尚不明确；解决这些结果的三项随机对照试验中的一项显示了益处，但其他两项试验没有证明益处。然而，这两项试验并非旨在确定辅助放疗可显着减少转移或死亡。（临床原理）

　　指南声明 3.由于生化复发、局部复发和临床进展的减少，医生应为前列腺切除术中出现不良病理发现（包括精囊侵犯、手术切缘阳性或前列腺外延伸）的患者提供辅助放疗。（标准；证据强度：A 级）

　　指南声明 4.应告知患者，术后 PSA 复发与转移性前列腺癌或因疾病死亡的风险增加有关。根据这一临床原则，医生应在根治性前列腺切除术后定期监测 PSA，以便在适当的情况下尽早实施抢救治疗。（临床原理）

　　指南声明 5.临床医生应将生化复发定义为手术后可检测到或升高的 PSA 值0.2 ng/ml，第二次确认水平0.2 ng/ml。（推荐；证据强度：C 级）

　　指南声明 6.可以考虑对 PSA 复发的患者进行再分期评估。（选项；证据强度：C 级）

　　指南声明 7.对于没有远处转移性疾病证据的 PSA 或根治性前列腺切除术后局部复发的患者，医生应提供挽救性放疗。（推荐；证据强度：C 级）

　　指南声明 8.应告知患者，当 PSA 水平较低时，放射治疗对 PSA 复发的有效性最大。（临床原理）

　　指南声明 9.临床医生应为接受挽救性放射治疗（术后 PSA0.20 ng/mL）的患者提供激素治疗（标准；证据强度：A 级）

　　指南声明 10.应告知患者放疗可能产生的短期和长期泌尿、肠道和性方面的副作用，以及控制疾病复发的潜在益处。（临床原理）

　　本指南的目的是为临床医生和患者提供关于在有和没有前列腺癌复发证据的患者中使用根治性前列腺切除术 (RP) 后放疗 (RT) 的指导。本文件中推荐的策略和方法源自基于证据和基于共识的过程。本文件构成临床策略，并不打算进行严格的解释。对特定患者最有效的方法最好由医生、患者及其家人组成的多学科团队讨论确定。随着与 RP 后使用 RT 相关的科学的发展和改进，此处介绍的策略将需要修改以保持与临床护理的最高标准一致。

　　2018 年 10 月，该指南进行了修订，以通过识别、审查新发表的高质量文献并将其纳入原始 2013 指南的过程来保持流行。最初的搜索策略有两个不同之处，由一位经验丰富的医学图书馆员重新实施。它仅限于 2012 年 9 月至 2017 年 12 月的出版日期，并添加了 MeSH 标题“放射治疗，辅助剂”，该标题被故意排除在原始指南制作期间使用的搜索策略之外。专家组还增加了两个新的关键问题，以在此时间范围搜索期间进行探索。新的关键问题涉及（a）使用基因组分类器来预测前列腺切除术后放射治疗结果，以及（b）前列腺切除术后寡转移灶的治疗。开发了一种新的搜索策略来识别与这两个新的关键问题相关的文献。该检索于 1990 年 1 月至 2017 年 12 月进行，以确保与用于探索原始指南问题的检索期保持一致。这些搜索总共产生了 2,516 条参考文献，其中 2,361 条在重复数据删除、标题和摘要审查后被排除。检索了 155 个参考文献的全文以进行更详细的审查。使用原始指南中采用的方法学标准和最佳证据方法，新的相关证据的综合集中在最近发表的三项随机对照试验，随访时间为 60 个月或更长时间。其中两项试验为初次 RP 后接受补救放疗 (SRT) 的男性使用激素治疗提供了证据，构成了该修订指南的症结所在，该患者群体迄今为止缺乏 1 级循证建议。此外，ARO 96-02 试验比较辅助放疗 (ART) 与观望的长期数据被纳入更新指南声明 2。

　　没有发现相关研究直接解决有关预测的两个新的关键问题。前列腺切除术后放射治疗中基因组分类器的能力和寡转移灶的治疗。

　　标准：根据 A 级（高质量；高确定性）或 B（中等质量；中等确定性）证据，指示应该（收益大于风险/负担）或不应（风险/负担大于收益）采取行动的指令声明

　　建议：指令性声明，基于 C 级（低质量；低确定性）证据，应（收益大于风险/负担）或不应（风险/负担大于收益）采取行动

　　非指令性声明，将有关行动的决定留给个体临床医生和患者，因为基于 A 级（高质量；高确定性）、B 级（中等质量；中等），利益和风险/负担之间的平衡似乎相等或似乎不确定确定性）或 C（低质量；低确定性）证据

　　临床原则：泌尿科医生或其他临床医生广泛同意的关于临床护理组成部分的声明，医学文献中可能有也可能没有证据

　　专家意见：专家组一致同意的声明，基于成员的临床培训、经验、知识和判断，但没有证据支持

　　2018 年，估计有 174,650 名男性被诊断出患有前列腺癌。局部疾病最常见的主要治疗方法是 RP。在大约三分之二的男性中，前列腺切除术可以治愈，但在 10 年内，多达三分之一的患者会出现复发性疾病。前列腺切除术后复发被认为是由于手术部位残留的亚临床疾病，后来表现为前列腺切除术时出现的 PSA 水平升高、局部肿瘤复发、转移性疾病或隐匿性转移性疾病。具有不良病理的男性复发风险更大，例如手术切缘阳性、精囊浸润 (SVI)、前列腺外延伸 (EPE) 和较高的 Gleason 评分。

　　因此，临床医生经常面临以 RP 为主要前列腺癌治疗的患者的两种情况。在高危患者中，在前列腺切除术中发现有不良病理特征，临床医生和患者面临是否应考虑接受 ART 以防止未来可能复发的问题。对于后来出现可检测到 PSA 水平的 RP 后患者，可以考虑适当的补救治疗。本指南侧重于在辅助和抢救情况下使用 RT 的证据。

　　ART被定义为在出现疾病复发证据（即，PSA 检测不到）之前，由于不良病理特征而对复发风险较高的 RP 后患者进行 RT。没有证据可以检查 RP 后第一次 PSA 检测的时间以确定患者的疾病状态；根据专家组的临床经验，第一次 PSA 通常应在 RP 后两到三个月获得。ART 通常在 RP 后四到六个月内进行。通常，在恢复可接受的泌尿控制后开始 RT。由于性功能可能需要一到两年才能观察到功能完全恢复，因此在开始辅助放疗之前不需要恢复勃起。

　　SRT被定义为对手术后 PSA 复发但没有远处转移性疾病证据的患者的前列腺床和可能的周围组织（包括淋巴结）进行 RT。

　　同行评审文献中最常报道的前列腺切除术后结果是生化复发和生化无复发生存期 (bRFS)。其他报告的结果包括局部复发和局部无复发生存期 (RFS)、转移性复发和转移性无复发生存期 (mRFS)、临床无进展生存期 (cPFS)：定义为没有局部或转移性进展的证据，不包括生化复发）、CSS 和 OS。临床医生通常使用 RP 后患者随时间定期获得的 PSA 水平来检测复发，触发额外治疗的管理和/或指导进一步的诊断评估。

　　艺术。三个 RCT 提供了解决 RP 后使用 RT 的最高质量证据，这些 RCT 主要检查了在辅助环境中提供的 RT 的效果。下面回顾了三项试验的结果。重要的是要注意，这三项试验针对不同的主要结果进行了验证。Southwest Oncology Group (SWOG) 8794 的主要结果是无转移生存期，定义为首次出现转移性疾病证据或因任何原因导致死亡的时间。欧洲癌症研究和治疗组织 (EORTC) 22911 的主要结果最初是局部控制，但在 1995 年 3 月改为 cPFS。ARO 96-02 的主要结果是生化无进展生存期。此外，这三项试验的 RT 组中的大多数患者接受了 60 Gray (Gy) 的治疗，

　　生化复发。三项 RCT（SWOG 8794、EORTC 22911 和 ARO 96-02）均进行了超过 10 年的随访，记录了具有不良病理特征（即 SVI、手术切缘阳性和/或 EPE）的患者的 bRFS 显着改善与仅在前列腺切除术后观察相比，使用 ART。23-27作为文献综述的一部分，对生化复发数据进行的荟萃分析得出的汇总风险比为 0.47（95% CI=0.40 – 0.56；p0.001；随机效应模型；见附录 A）。ARO 96-02 是唯一一项要求所有参与者的 PSA 检测不到（0.5 ng/ml）才能纳入研究的试验；根据试验中使用的检测限，据报道 ARO 96-02 的所有参与者在开始 ART 或观望方案之前达到了 0.1 ng/ml 的 PSA。

　　激素治疗免费生存。SWOG 8794 还报告说，与仅接受 RP 的患者相比，ART 患者的无激素治疗存活率有统计学意义的改善，大约 84% 的 ART 患者在 10 年时保持免激素治疗，而仅接受 RP 的患者在 10 年时保持无激素治疗的比例约为 66%。EORTC 22911 报告称，到第 10 年，ART 组中 21.8% 的患者开始了积极的补救治疗（包括 SRT 或激素治疗），而仅 RP 组中这一比例为 47.5%，具有统计学意义的差异。应该注意的是，抢救疗法的使用由医生自行决定，而不是试验方案规定的。

　　临床进展。与仅接受 RP 的患者相比，接受 ART 的患者的 SWOG 8794 和 EORTC 22911 也都显示出改善的 cPFS（定义为复发或死亡的临床或影像学证据，但不包括生化进展）。这种差异在 SWOG 8794 中位随访 10.6 年时具有统计学意义，而 EORTC 22911 在同一随访点具有临界显着性 (p=0.054)。EORTC 22911 中较弱的效果可能是由于与仅 RP 组 (12.3%) 相比，ART 组中的非前列腺癌死亡率 (17.1%) 较高，或者可能是因为仅 RP 组中的抢救治疗开始时 PSA 水平低于 ART 组。

　　两项试验之间存在一些差异，可能与不同的结果有关。SWOG 8794 中仅 RP 组的 OS 率（66.0%）远低于 EORTC 22911 中仅 RP 组（80.7%）；SWOG 8794 中存活率较低的原因尚不清楚。这些试验使用相同的患者选择标准。两项试验报告的患者人口统计数据不同，因此比较可能与不同结果相关的招募患者特征有些困难。接受术前激素治疗的患者比例相似（SWOG 8794：仅 RP 组 8%，ART 组 9%；EORTC 22911：每组 10%）。在 EORTC 22911 中出现 SVI 的患者（每组约 25%）比在 SWOG 8794 中（每组 10% 至 11%）更多。在 SWOG 8794 中，68% 的仅 RP 组和 67% 的 ART 组有 EPE 或阳性切缘。EORTC 22911 报告仅 RP 组和 75.1% 的 ART 组有 EPE，仅 RP 组 63% 和 ART 组 62.2% 有阳性切缘。RP 后 PSA 值的患者比例0.2 ng/ml 在试验中也相对相似（SWOG 8794：仅 RP 组的 68%，ART 组的 65%；EORTC 22911：仅 RP 组的 68.6%，ART 组的 70.3%）。值得注意的是，SWOG 8794 RP 组的中位年龄比 ART 组的中位年龄（64.1 岁）大 1.7 岁（65.8 岁）。仅 RP 组的中位 OS（13.3 年）比 ART 组（15.2 年）少 1.9 年，这增加了两组之间的生存差异可能是仅 RP 入组时年龄较大的结果团体。在另外两项试验中，两组之间没有年龄差异。这些患者水平的差异都不能清楚地解释结果差异。也有可能 SWOG 8794 中的打捞处理没有像 EORTC 22911 中那样广泛使用；尽管 SWOG 8794 中的复发率较高，但这些试验的挽救治疗率相似。另一个可能性与 EORTC 22911 中前列腺癌死亡人数极低有关，这使得 ART 不太可能导致存活优势。一个明确的答案尚未确定。

　　三项 RCT 还报告了不同患者亚组的结果（亚组结果表见附录 C）。专家组充分意识到基于证据的风险分层的临床需求，以便为具有特定病理结果的患者使用 ART 的决策提供信息。然而，在审查了现有最佳证据（三项 RCT）的亚组结果后，专家组无法得出明确的结论。在选择哪些亚组进行分析方面，各试验之间存在不一致之处，并且不同亚组的结果也存在不一致之处。此外，并未对所有结局进行亚组分析。此外，专家组指出，这些试验没有按亚组进行随机分层，而且这些比较是计划外的，试验不一定具有足够统计功效的内部分析。因此，应谨慎解释亚组分析，其用途主要是产生假设和指导新的研究方向，而不是检验假设。这些分析总结如下。

　　手术切缘阳性。所有三项试验都报告了与未接受放疗的患者相比，接受放疗的手术切缘阳性患者的 bRFS 有统计学意义的改善。此外，SWOG 8794 和 EORTC 22911 均报告接受 RT 的患者的临床无复发生存期 (cRFS) 有显着改善（ARO 96-02 未解决这一结果）。只有 EORTC 22911 报告了该亚组的 OS 数据；接受或未接受放疗的患者的 OS 没有差异。

　　没有 EPE。只有 EORTC 22911 报告了没有 EPE 的患者的结局。与 EPE 患者相似，在没有 EPE 的患者中使用放疗可显着改善 bRFS，但不能显着改善 cRFS 或 OS。

　　患者年龄。EORTC 22911 报告了 65 岁以下、65 至 69 岁和 70 岁及以上患者的结局。在 65 岁以下的患者中，使用放疗可显着改善 bRFS 和 cRFS。在 65 至 69 岁的患者中，使用放疗可显着改善 bRFS，但不会显着改善 cRFS。在 70 岁及以上的患者中，使用放疗并未改善 bRFS 或 cRFS，事实上，似乎使 OS 恶化（HR=2.94；95% CI=1.75-4.93，p0.05）。OS 恶化是否是由于 RT 对老年男性的一种未被识别的有害影响的结果尚不清楚。

　　观察性研究也评估了 ART 的使用；由于缺乏随机化和其他偏差控制的设计中固有的解释和因果归因混淆，专家组对 ART 的判断主要基于 RCT 的结果。

　　专家组解释了 RCT 的结果，表明前列腺切除术后的 ART 可能有益于具有高风险病理特征的患者。最一致的发现是所有三项试验中 bRFS 的改善以及报告这些结果的两项试验中局部区域和 cRFS 的改善，其他结果的试验结果不一致。亚组获益最一致的发现是边缘阳性患者，所有三项试验都报告了 RT 改善的结果。

　　专家组充分意识到与 RT 相关的明显益处部分是部分接受 RT 治疗的患者的结果，这些患者永远不会出现复发。辅助治疗的本质是治疗高危患者，充分了解这一决定将导致一些患者过度治疗。应该注意的是，局部前列腺癌的主要治疗（例如，RP、原发性放疗）也被用于为少数未知患者的利益，但要了解这种策略将导致大量男性患者的过度治疗。他们的肿瘤永远不会发生不良事件。

　　需要治疗的数量（NNT）是一个有用的统计数据，可以将这些问题放在上下文中；NNT 越低，预防指定结果的治疗或干预越有效。例如，欧洲前列腺癌筛查随机研究跟踪了与未提供筛查的对照组相比，随机分配到 PSA 筛查组的男性。29在中位 11 年的随访中，作者报告说，需要邀请 1,055 名男性进行筛查，并且需要检测 37 种癌症，以防止 1 人死于前列腺癌。

　　关于前列腺切除术与观察等待相比，Bill-Axelson报告说，在 RP 后 15 年，总生存期的 NNT 为 15。也就是说，大约 15 名男性必须接受前列腺切除术，以防止任何原因导致死亡与观察等待相比。使用来自 SEER 数据库的大约 45,000 名患者的数据，Abdollah 30将患者分为高风险（pT2c 或 Gleason 8-10）与低中风险（所有其他患者），并在 10 年的随访中报告了 NNT高危患者死于前列腺癌的死亡率为 13，中低危患者的 NNT 为 42。

　　鉴于 RCT 的结果、不可避免地导致某些患者过度治疗的辅助治疗的性质以及 NNT 提供的背景信息，专家组强调应向所有因不良反应而复发风险高的患者提供ART病理特征。ART 的提供应在彻底讨论与 ART 相关的潜在益处和风险/负担的背景下进行（参见指南声明 2 和 3）。归根结底，ART 是否可能使特定患者受益以及是否应该进行管理是多学科治疗团队和患者在充分考虑患者病史、价值观和偏好的情况下做出的最佳决定。

　　关于 SRT 对 RP 后患者疗效的证据可通过由观察性研究组成的大型文献的形式获得；然而，只有少数研究将接受 SRT 的 PSA 或局部复发的 RP 后患者与未接受进一步治疗的 PSA 或 RP 后局部复发的患者进行比较。32,33一般来说，这些研究表明，与仅接受 RP 的患者相比，SRT 可改善预后，但益处可能特定于某些风险群体（参见指南声明 7 下的讨论）。此外，三项 RCT 中的两项（SWOG 8794 和 EORTC 22911）根据定义招募了 RP 抢救后可检测到 PSA 水平的患者。这两项试验还普遍显示，与有 PSA 复发证据的仅 RP 患者相比，SRT 患者的预后更好（参见指南声明 7 下的讨论）。

　　关于 RP 后患者护理的最紧迫的临床问题之一是，在出现复发证据之前给予 RT（即 RT 作为辅助治疗）或等到复发出现后再给予 RT 作为补救治疗是否更好。众所周知，ART 的使用可能涉及对一些永远不会复发癌症的患者进行照射，从而使他们不必要地暴露于 RT 的风险、毒性和生活质量影响。等待将 RT 作为抢救疗法使用限制了其对复发患者的使用，但特别是在患有高危疾病的患者中，可能效果较差，并可能导致转移性疾病的进展。

　　文献综述试图通过检查大量观察性研究来解决这个问题，这些研究报告了 PSA 时代 ART 和 SRT 患者的结果。如果根据作者使用的 PSA 失败阈值，接受 RT 的 RP 后患者没有复发证据，则研究组被归类为辅助治疗。如果 RP 后患者在 RT 给药时有 PSA 或局部复发的证据，则研究组被归类为补救。还检索了第三组研究，其中将 ART 和 SRT 患者的结果相结合。混合研究考虑了毒性和生活质量结果（见下文），但不考虑疗效结果。

　　当对这些文献进行整体检查时，似乎 ART 患者与 SRT 患者相比通常具有更好的结果。例如，与 SRT 研究组相比，ART 研究组在相似的 RP 后随访期间报告的生化复发率和转移性复发率通常较低。关于 CSS 和 OS 的模式不太清楚，因为很少有 ART 研究报告这些结果。

　　总体而言，在没有随机化的情况下，很难确定 ART 会带来更好的结果，而且 SRT 研究仅关注已经复发的患者，因此与 ART 研究的直接比较存在问题。ART 和 SRT 研究在许多因素上也存在差异，其中任何一个都可能混淆解释。这些包括患者特征的差异（例如，ART 患者通常有更多的不良病理特征）、RT 方案（例如，SRT 研究通常使用比 ART 研究更高的 RT 剂量）、失败定义、随访时间和其他关键因素。此外，大多数已发表的文献报告了使用较旧的 RT 技术（例如，外部束放射治疗 [EBRT] 协议）的结果，

　　鉴于这些问题，专家组得出结论，从现有证据中无法解决 ART 与 SRT 的优势问题。最近的一项倾向评分匹配的多机构分析试图解决这个问题，报告称，与观察和接受早期 SRT 治疗的患者相比，辅助接受 RT 的 pT3N0 患者 60 个月时的 bRFS 率没有差异（PSA ≤ 0.5 ng/ml ）。37然而，在该分析中，观察组的随访时间（中位 30 个月）明显短于 ART 组的随访时间（中位 67 个月）。目前，局部手术后联合放疗和雄激素剥夺 (RADICALS) 试验 (MRC PR10, NCIC PR13) 正在积极招募患者来解决这个重要问题。放疗 - 佐剂与早期抢救 (RAVES) 试验 (TROG 08.03) 提前结束，因为参与者的累积率随着时间的推移而减少；请参阅研究需求和未来方向中的更详细讨论。

　　专家组的文献回顾试图解决哪些 RT 技术和剂量在辅助和抢救情况下产生最佳结果的问题。然而，从现有数据中无法回答这些问题。具体而言，大约三分之一的 ART 和 SRT 观察性研究使用传统的外照射方式治疗患者，这些方式已被使用三维适形 RT (3D-CRT) 或调强放疗 (IMRT) 方法的更复杂的方法所取代。已发表的文献远远落后于这些较新方法的实施，只有四分之一的审查研究报告使用 3D-CRT 技术，不到 5% 报告使用 IMRT 技术。其余研究使用了多种技术，没有根据技术区分患者结果，或者没有报告足够的信息来确定所使用的放疗类型。

　　关于 ART 的随机对照试验，在 SWOG 8794 和 EORTC 22911 中接受治疗的男性使用 EBRT 技术进行了 RT；ARO 96-02 中的23,165名患者接受了 3D-CRT。26尽管三项 RCT 的 RT 组在毒性方面没有明显差异，但更广泛的文献表明，与男性相比，接受 3D-CRT 和 IMRT 治疗的患者预计会经历更少的治疗相关毒性和更好的生化和局部控制用传统技术照射。55,166

　　在观察性研究中，RT 剂量从 50 到 78 Gy 不等，大多数研究的剂量在 60 到 70 Gy 范围内，SRT 研究的辐射剂量略高于 ART 研究（中位 ART 剂量：61 Gy；中位 SRT 剂量：65 戈瑞）。尽管在多项随机试验中已显示 RT 剂量递增可在用作局部前列腺癌的主要治疗时改善生化复发的风险，但最佳的前列腺切除术后放射剂量尚不清楚，并且从未以前瞻性方式进行过测试。然而，临床数据表明，超过 65 Gy 的剂量可以安全地传递，并且可以通过减少生化进展来改善肿瘤控制。在三项 RCT 中，大多数患者接受了 60 Gy 的放射剂量治疗，低于大多数观察性研究中使用的剂量。

　　在观察性研究中，RT 剂量从 50 到 78 Gy 不等，大多数研究的剂量在 60 到 70 Gy 之间，SRT 研究的辐射剂量略高于 ART 研究（中位 ART 剂量 - 61 Gy；中位 SRT 剂量 - 65 戈瑞）。尽管在多项随机试验中已显示 RT 剂量递增可在用作局部前列腺癌的主要治疗时改善生化复发的风险，但最佳的前列腺切除术后放射剂量尚不清楚，并且从未以前瞻性方式进行过测试。然而，临床数据表明，超过 65 Gy 的剂量可以安全地传递，并且可以通过减少生化进展来改善肿瘤控制。在三项 RCT 中，大多数患者接受了 60 Gy 的放射剂量治疗，低于大多数观察性研究中使用的剂量。

　　专家组认为，64-65 Gy 是 RP 后应提供的最低剂量，但有关剂量的决定应始终由对特定患者的功能状态、病史和耐受性有充分了解的主治医师做出为毒性。专家组意识到该领域存在关于适当的 RT 目标和字段大小的争议。这个问题超出了本指南的范围；但是，可以在 Michalski、Sidhom、Wiltshire和 Poortmans 中找到指南。

　　鉴于难以解释观察性研究的结果，以及缺乏关于辅助和抢救情况下最佳放疗剂量和方案的高质量证据，目前无法确定这些患者的最佳放疗策略。

　　在 RP 后患者中使用激素治疗与 RT 相结合。临床医生和 RP 后患者面临的问题之一是是否应进行激素治疗、何时进行、持续多长时间以及以何种形式进行激素治疗。最初的系统评价试图通过检索文献来解决这些问题，这些文献侧重于在接受前列腺切除术和 ART 或 SRT 的患者中使用激素治疗。专家组在 2013 年审查了现有证据（见下文简要回顾）后得出的结论是，鉴于该文献的方法学缺陷，不可能就激素治疗与 ART 或 SRT 联合使用提供指导。这些弱点包括观察性、非随机研究设计；样本量小，因此缺乏统计功效来可靠地检测仅 RT 和 RT+激素治疗组之间的差异；RT 和 RT+激素治疗组在病理危险因素方面缺乏等效性；激素治疗方案的巨大差异，包括给药时间（例如，RP 前、RT 前、RT 期间、RT 后）和持续时间（例如，几周、几个月和几年）；主要关注生化复发，相对较少的报告关注局部复发、转移性复发、CSS和OS；以及可能与疗效相关的其他研究差异，例如放疗技术、靶点和总给药剂量的差异。主要关注生化复发，相对较少的报告关注局部复发、转移性复发、CSS和OS；以及可能与疗效相关的其他研究差异，例如放疗技术、靶点和总给药剂量的差异。主要关注生化复发，相对较少的报告关注局部复发、转移性复发、CSS和OS；以及可能与疗效相关的其他研究差异，例如放疗技术、靶点和总给药剂量的差异。

　　最初的指南发表时，放射治疗肿瘤学组 (RTOG) 9601 的 SRT 试验加或不加 24 个月比卡鲁胺（每天 150 毫克）仅以摘要形式呈现。在中位随访 7.1 年时，接受比卡鲁胺 SRT 的患者的生化进展自由度显着提高，转移灶显着减少。172专家组认为这些发现很有希望，但仍等待完整发表，以提供有关 SRT 使用比卡鲁胺的更详细指导。在撰写本修正案期间，公布了该试验的 13 年随访数据（n=384 比卡鲁胺和 n=376 安慰剂）。173此外，来自 GETUG-AFU 16 试验的 5 年随访数据检查了 SRT 与 (n=369) 或不与 (n=374) 皮下注射醋酸戈舍瑞林 (RT 第一天给予 10.8 mg 并再次3 个月后）已出版。这两项随机对照试验提供了正确验证 SRT 激素治疗效果所需的 1 级证据。

　　第三个此类试验 RTOG 0534 于 2015 年 3 月完成了 1,792 名参与者的招募；这是一项 3 组随机对照试验，在前列腺切除术后 PSA 升高的男性中，分配到前列腺床 SRT 加或不加 4 至 6 个月持续时间的激素治疗，或接受与盆腔淋巴结和前列腺床 RT 相同的激素治疗。另一项试验 RADICALS 正在解决 ART 和 SRT 环境中激素疗法（比卡鲁胺、戈舍瑞林和亮丙瑞林）的使用及其持续时间（6 个月对 24 个月）。172这些试验的成熟结果一经报告，将有助于回答有关激素治疗使用、持续时间和放疗野大小要求的重要附加问题。

　　辅助环境中的激素治疗。只有五项观察性研究将接受 ART 的 RP 患者与接受 ART 联合某种激素治疗的患者进行了比较。36,55,56,58,173尽管所有四项研究都报告了结果表明接受激素治疗与 ART 相结合的患者有更好的结果，但只有一项研究报告了组间的统计学显着差异。具体来说，Bastide 36据报道，在中位随访 60.3 个月时，ART+激素治疗组在 5 年和 7 年的 bRFS 率显着高于仅 ART 组（5 年分别为 82.8% 和 44.4%；62.1% 和 28.6 %，分别为 7 年）。另外两个对照组（仅接受 RP 的患者和接受 RP+激素治疗但未接受 ART 的患者）的 bRFS 率与仅接受 ART 组的比率相似。本研究中的所有患者均患有 SVI，但其他风险因素（即 Gleason 评分、阳性切缘）的分布在各组之间略有不同。给予的激素疗法是促黄体激素释放激素（LHRH）类似物；它在 RT 的第一天开始，中位持续时间为 12 个月。这些发现需要在随机试验中重复，例如正在进行的 RADIICS 试验。东173在单变量分析但多变量分析中未检测到七年 bRFS（仅 ART – 86%；ART + 激素治疗 – 79%）或 cRFS（仅 ART – 90%；ART + 激素治疗 – 83%）的差异使用激素治疗导致 bRFS 的显着风险比为 0.4，cRFS 为 0.1。然而，两组在病理危险因素方面表现出显着的不平衡，强调需要进行适当分层的随机研究。附加信息由 DaPozza 174提供据报道，与仅接受激素治疗的患者（本研究中的所有患者都有阳性淋巴结）相比，ART+激素治疗在多变量分析（但不是单变量分析）上显着改善了 bRFS 和 CSS；然而，本研究中没有仅 ART 的对照组。在没有来自辅助 RT 环境中 RCT 的数据的情况下，专家组得出结论，在 RADIICS 试验报告之前，激素治疗在这种情况下的作用仍然不确定。

　　抢救环境中的激素治疗。在 2013 年发布原始指南时，还没有 RCT 发表的数据来评估激素治疗在 SRT 环境中的使用。基于对 23 项观察性研究的评估，该研究评估了单独接受 SRT 的 RP 患者与选择接受 SRT 联合某种形式的激素治疗的患者相比，大多数研究表明选择接受 SRT 联合激素治疗的患者的结果更好。然而，这些研究包括异质的患者组、各种放疗和激素治疗方案以及不同的随访时间。激素治疗的类型、顺序和持续时间不统一，偏倚和其他混杂因素的风险很大。专家组当时得出结论，激素治疗在 SRT 环境中的作用尚不清楚，因为缺乏 RCT 的结果。

　　RTOG 9601和 GETUG-AFU 16的结果，本次修订时已发表试验（见附录 D）。两项试验都检查了激素治疗在 SRT 环境中的使用。然而，除了不同的随访时间（13 年与 5 年）外，试验之间存在特别值得注意的固有差异。激素治疗的类型和持续时间在试验之间是不同的。RTOG 9601 使用高剂量（每天 150 毫克）口服抗雄激素比卡鲁胺，而 GETUG-AFU 16 使用皮下释放激素 (GnRH) 受体激动剂戈舍瑞林。GETUG-AFU 16 指定 SRT 期间的短期、6 个月持续时间的激素治疗与 RTOG 9601 中的长期、24 个月持续时间的抗雄激素治疗相比。此外，这些试验旨在检查不同的主要结果；RTOG 9601 中的操作系统，GETUG-AFU 16 中的无进展生存期（生化或临床进展，或全因死亡率）。总体研究人群的纳入标准和特征也有所不同。RTOG 9601 招募了 pT2 疾病和手术切缘阳性或 pT3 疾病的男性，他们都没有淋巴结受累的病理证据，因为每个参与者都接受了 RP 和盆腔淋巴结切除术。GETUG-AFU 16 包括患有 pT2-pT4a 疾病的男性，他们可能有也可能没有淋巴结受累，因为 26% 的人没有接受过盆腔淋巴结切除术。GETUG-AFU 16 中的男性被要求在前列腺切除术后至少 6 个月内无法检测到 PSA (0.1 ng/mL)，在试验中 80% 的 PSA 0.5 ng/mL 和 94% 的 PSA 1.0 ng/mL入口。相比之下，据报道，12% 的患者在前列腺切除术后 0.5 ng/mL。RTOG 9601 未进行盆腔淋巴结放疗，但在 GETUG-AFU 16 试验中未接受盆腔淋巴结切除术的参与者中有 61% 接受了选择性盆腔放疗。两项试验的中位年龄相似，只有预期寿命超过 10 年的男性才被纳入研究。与 RTOG 9601 相比，GETUG-AFU 16 中的男性风险状况更好：pT3 疾病：46% 对 67%；手术切缘阳性：50% vs. 75%；格里森评分8 – 11% vs. 17%；前列腺切除术后 PSA 持续升高0.5 ng/mL：0% 对 12%；进入试验时的中位 PSA：0.3 ng/mL 对比 0.6 ng/mL。

　　在 GETUG-AFU 16 试验中，报告了在 SRT 中加入戈舍瑞林可改善无进展生存期（生化或临床进展，或全因死亡率）（HR=0.50；95% CI=0.38-0.66；p0.0001） 5年随访；亚组分析支持在所有年龄、风险、前列腺切除术前和 SRT PSA 前以及 SRT 前 PSA 倍增时间 (PSADT) 组中使用戈舍瑞林。在仅分配 SRT 的组中存在更多的局部和转移性进展事件（未进行显着性测试），并且归因于前列腺癌和任何原因的死亡人数也更多。组间比较等待 10 年预先指定的生存分析计划。

　　总体而言，两项试验报告的早期不良事件数据有限，并且使用了不同的报告工具。然而，一些相似之处是显而易见的。例如，两项研究的两组均报告了相似的泌尿生殖 (GU) 和胃肠道 (GI) 不良事件发生率，并且这些主要是轻微的。最重要的是，在讨论激素治疗时，强调检查其副作用变得相关。GETUG-AFU 16 报告，戈舍瑞林与单独使用 SRT 相比，潮热（46% 对 1%）和出汗（13% 对 0%）的发生率更高，但绝大多数为轻度至中度（1-2 级）在严重性上。RTOG 9601 报告的潮热没有差异，但在分配给大剂量（每天 150 毫克）比卡鲁胺的男性中，有 67% 的男性出现轻度至中度（1-2 级）男性发育，而接受安慰剂的男性中有 11%；4% 的男性因使用比卡鲁胺而出现严重的男性发育症。在 GETUG-AFU 16 试验中，持续 6 个月戈舍瑞林的男性发育症非常罕见 (1%)。

　　鉴于 RCT 的结果，注意到试验之间的差异和可能的局限性，专家组得出结论，总体上有足够有力的证据鼓励临床医生告知患者并提供在 SRT 中添加激素治疗的选择。专家组认识到，这两项试验都不是为了确定总体目标人群中可以排除激素治疗益处的特定患者。因此，在提供激素治疗的同时，应全面讨论与在 SRT 环境中使用相关的潜在益处和风险/负担（见指南声明 9）。鼓励考虑患者价值观、偏好和病史的共同决策。

　　需要更多高质量的证据来确定在 SRT 中添加激素治疗会和不会受益的亚组，并就此类治疗的类型和最佳持续时间提供具体建议。

　　RT 前列腺切除术后的毒性和生活质量影响。当考虑 ART 或 SRT 时，临床医生和患者的一个关键问题是 RT 对已经接受前列腺切除术的患者的毒性和生活质量影响。小组的系统审查检索了与这些问题相关的文献；下文审查了调查结果。除了 ART 和 SRT 研究之外，考虑到了解毒性作用的重要性，还包括了报告 ART 和 SRT 患者混合组的研究。鉴于对解释的许多混淆，不可能描述 ART 和 SRT 研究之间的 RT 毒性和 QoL 影响的差异。其中包括：缺乏关于 GU、GI 和性功能的 RP 前信息；RP 与 RT 间期的巨大差异，因此在 ART 与 SRT 患者中前列腺切除术的恢复差异很大；在 SRT 研究中使用稍高的辐射剂量；并且，使用更新的 RT 递送模式（如 3D-CRT 和 IMRT）可能将毒性降至最低的已发表研究很少。特别是，在三项 RCT 中，只有 ARO 96-02 使用了较新的 RT 方法。因此，总体毒性可能略低于大多数已发表的文献报告。

　　报告毒性信息最常用的方法是急性效应的 RTOG 测量（至第 90 天）和晚期 RT 效应的 EORTC 测量（持续超过 90 天或在第 90 天后发展）。第二个最常用的衡量标准是常见毒性标准不良事件 (CTCAE) 衡量标准；使用该措施报告毒性数据的作者指定了相同的时间范围。两种测量都使用 0 到 5 的评分系统：0 分表示功能没有变化；1 表示功能上的微小变化，通常不需要任何临床行动；2 表示可能需要药物治疗的中度功能变化；3 表示功能发生重大变化，足以需要更积极的药物使用或门诊手术；4表示需要住院和外科手术的严重症状；并且，5 表示死亡（见附录 E）。共有 107 个研究组报告了至少一项毒性测量；这些组包括 13 个 ART 研究组，共报告 1,735 名患者，58 个 SRT 研究组，共报告 5,574 名患者，36 个混合 ART-SRT 研究组，共报告 4,838 名患者。

　　在报告了任何毒性信息的 107 个研究组中，38 个报告了至少一项急性 GU 毒性测量值（5 个 ART 组、13 个 SRT 研究组和 20 个混合研究组），34 个报告了至少一项急性 GI 毒性测量值（2 ART 武器、13 SRT 武器、19 混合武器）。

　　经历 1-2 级和 3-4 级急性毒性的患者比例范围见附录 F；没有报告 5 级毒性（死亡）。1-2 级急性毒性的特点是范围极广，研究之间存在很大差异，并且在许多研究组中的百分比很高，这表明这些影响相对普遍。然而，3-4 级毒性相对少见。

　　关于急性 GU 效应，两项研究将接受 3D-CRT 治疗的患者与接受 IMRT 治疗的患者进行了比较。100,177两项研究均报告说，与 IMRT（分别为 6.6% 和 13.4%）相比，使用 3D-CRT 导致更高的 2 级或更高毒性发生率（分别为 12.3% 和 20.8%）。一项研究将接受 EBRT 治疗的患者与接受 3D-CRT 治疗的患者进行了比较。191与接受 3D-CRT 治疗的患者（61%）相比，接受 EBRT 治疗的患者发生 2 级或 3 级急性胃肠道毒性的发生率（83%）更高。2 级或 3 级急性 GU 毒性发生率在统计学上相似（EBRT：22%；3D-CRT：30%）。两组均未发生 4 级事件。相比之下，Eldredge 187据报道，接受 EBRT 或锥束计算机断层扫描 (CT) 引导的 3D-CRT 治疗的患者急性 2 级 GU（两组均为 13%）和胃肠道毒性（EBRT：15%；3D-CRT：13 %）。

　　Bolla报告了其他急性 GU 毒性信息评估辅助放疗的三项 RCT 之一，使用世界卫生组织 (WHO) 的急性效应量表。WHO量表将功能分为0：无变化，1：轻微干扰；2：干扰较大但不影响日常生活；3：需要治疗的毒性；4：需要大力治疗或住院的严重毒性。1 级和 2 级频率症状（分别为 44.9% 和 17.3%）是最常报告的急性 GU 毒性。3 级频率不常见（3.3%），4 级频率罕见（0.4%）。1 级和 2 级排尿困难分别发生在 37.9% 和 10.3% 的患者中，仅有 1.1% 报告 3 级排尿困难，没有报告 4 级。血尿不常见，3.7% 的患者出现 1 级，0.9% 的患者出现 2 级并且没有患者表现出更高的等级。

　　关于急性 GI 影响，Goenka报告称，与 IMRT 患者 (7.6%) 相比，3D-CRT 患者的 2 级或更高毒性水平 (13.2%)。Alongi 177将毒性分为下消化道和上消化道，并报告说接受 3D-CRT 治疗的患者与接受 IMRT 治疗的患者相比，较低的消化道毒性发生率（8.6%）和较高的上消化道毒性发生率（22.2%）（较低：3.3%；上限：6.6%）。

　　在报告任何毒性信息的 107 个研究组中，51 个报告了至少一项晚期 GU 毒性测量（9 个 ART 组、26 个 SRT 研究组和 16 个混合研究组），41 个报告了至少一项晚期 GI 毒性测量。4 个 ART 臂、22 个 SRT 臂、15 个混合臂）。值得注意的是，通常报告了晚期毒性的累积率；这些比率没有考虑到这些患者中有许多最终症状得到缓解的事实。

　　出现 1-2 级和 3-4 级晚期毒性的患者比例范围见附录 G；没有报告 5 级毒性（死亡）。与急性毒性数据相似，1-2 级晚期毒性的特点是范围极广，研究之间存在很大差异（ART 研究组中的 GI 毒性除外，只有 4 个值可用），许多研究中的百分比很高研究武器，表明这些影响是相对普遍的。然而，3-4 级毒性相对少见。

　　与急性毒性相反，晚期毒性可能在放疗后累积数年并持续多年。Ost Lumen指出，晚期 2-3 级 GU 毒性的概率从 SRT 后 24 个月的 12% 上升到 SRT 后 60 个月的 22%。Pearse 报告了类似的模式前列腺临床试验，13% 的患者在 SRT 后 12 个月表现出 2 级或更高的 GU 毒性，在 SRT 后 48 个月上升至 28%，在 SRT 后 60 个月保持在 28%。Feng 188在一组患者中报告说，4% 的患者在放疗后 12 个月发生 2 级或更高的毒性，在放疗后 60 个月上升到 12%。葛印卡100报道了接受 3D-CRT 或 IMRT 的患者，并指出 3D-CRT 患者出现 2 级或更高级别毒性的概率从 SRT 后 24 个月的 5% 到 SRT 后 96 个月的 25% 不等。对于 IMRT，9% 的患者在 SRT 后 24 个月表现出 2 级或更高的毒性，在 SRT 后 60 个月这一比例上升至 16.8%，并在 SRT 后 120 个月的随访中保持在 16.8%。艾扬格191据报道，在中位 5 年的随访中，EBRT (19%) 和 3D-CRT (16%) 患者具有 2 级或更高的晚期 GU 毒性的比例在统计学上相似。最常见的症状是尿频（14.6%）和出血（8.6%）。与接受 3D-CRT 治疗的患者 (4%) 相比，EBRT 治疗的患者 (7.5%) 尿失禁作为唯一的晚期 GU 症状几乎是两倍。

　　Cozzarini评估了 ART 队列 (n=556) 与 SRT 队列 (n=186) 中位 8 年随访后 RT（EBRT 或 3D-CRT）的毒性率。这些作者报告了 ART 患者中 12.2% 和 SRT 患者中 10% 的晚期 3 级 GU 影响的统计学上无法区分的概率。ART 和 SRT 组的尿道狭窄需要扩张（ART：5%；SRT：3%）、3 级出血（ART：2%；SRT：1%）和严重尿失禁（ART：7%）的发生率相似；SRT：6%）。每组只有一例 4 级毒性（在这两种情况下都需要根治性膀胱切除术）。

　　晚期胃肠道毒性作用不太常见。Ost Lumen 130还报告说，晚期 2-3 级 GI 毒性的概率从 SRT 后 24 个月的 3% 上升到 RT 后 48 个月的 8%，并在 SRT 后 60 个月保持在 8%。Pearse 195报告了类似的模式，3% 的患者在 SRT 后 12 个月表现出 2 级或更高的 GU 毒性，在 SRT 后 36 个月上升至 7%，在 SRT 后 60 个月保持在 7%。Feng 188在一组患者中报告说，2% 的患者在放疗后 12 个月发生 2 级或更高的毒性，在放疗后 60 个月上升到 4%。葛印卡100报道了接受 3D-CRT 或 IMRT 的患者，并指出 3D-CRT 患者出现 2 级或更高级别毒性的概率从 SRT 后 24 个月的 4.5% 到 SRT 后 96 个月的 10.2% 不等。对于 IMRT，1% 的患者在 SRT 后 24 个月表现出 2 级或更高的毒性，该比例在 SRT 后 72 个月上升至 4.0%，并在 SRT 后 120 个月的随访中保持在 4.0%。艾扬格191据报道，在中位 5 年的随访中，EBRT (13.7%) 和 3D-CRT (14%) 患者的 2 级或更高晚期 GI 毒性比例在统计学上相似。最常见的症状是直肠出血（12%）和频率（4.3%）。然而，直肠出血作为唯一的晚期胃肠道症状，在接受 3D-CRT 治疗的患者中 (17%) 的可能性是接受 EBRT 治疗的患者 (8.2%) 的两倍。

　　此外，Cozzarini和 Tramacre都报告说，急性毒性的存在是晚期毒性的重要预测因素。

　　Thompson 提供了额外的晚期毒性信息，三项 RCT 之一 (SWOG 8794)。在中位 127 个月的随访中，RT 患者 (17.8%) 的尿道狭窄比单纯 RP 患者 (9.5%) 更常见。直肠炎在接受放疗的患者（3.3%）中也比单纯接受放疗的患者（0%）更常见。Moinpour 204报告了 SWOG 8794 的一部分患者中定义为 8 次排尿/天的频率症状。在 RT 之前，各组之间的频率相似（21% 的患者随后接受了 RT；22% 的仅接受 RP 的患者）。RT 患者的频率在 RT 后上升（12 个月：27.5%；24 个月：23%；36 个月：26%；48 个月：28%），但仅接受 RP 的患者的频率下降（12 个月：14%；24 个月） ：12%；36 个月：13%；48 个月：15%）。然而，到 RT 后 60 个月时，两组的频率相似，与 RT 前的值无法区分（RT：22%；仅 RP：19.5%）。排便压痛率虽然在 RP 后组和 RT 前组之间相似，但在 RT 后 RT 患者中升高，并在 60 个月的随访中保持升高（RT 后 6 个月：18%；仅 RP 后：5%；RT 后 60 个月：18.5%；仅 RP 后：11%）。

　　为了解 RT 对 RP 后尿失禁 (UI) 的影响，专家组重点关注提供 RT 前基线信息和/或为对照组报告的结果的研究。六篇论文中报告的五项 ART 研究提供了关于 UI 的信息。一项研究提供了放疗前的信息（69 名 UI 患者中的 25 名），并报告在中位 50.4 个月的随访中，另外一名患者出现了 UI。三份报告将 ART 患者与仅接受 RP 的患者进行了比较；在 1 到 3 年的随访期间，ART 和仅 RP 患者的 UI 和垫使用率难以区分且较低（ART：12-23%；仅 RP：14-19%）。205-207两份报告侧重于来自 RCT 的患者23、208（EORTC 22911；SWOG 8794）。范仓208注意到在 EORTC 22911 比利时组的患者中，2-3 级 UI 的 ART 和仅 RP 患者之间没有统计学上的显着差异（2 级：使用 1-4 个浸泡过的垫子；3 级：超过 4 个垫子) RP 前（ART：8.3%；仅 RP：9.6%）或 RP/RT 后 24 个月（ART：8.3%；仅 RP：2%）。Thompson 23报道，在中位 127 个月的随访中，ART 患者 (6.5%) 和仅 RP 患者 (2.8%) 的总 UI 差异不显着。

　　包括 RT 前基线信息和/或对照组的七项 SRT 研究报告了有关 UI 的信息。46,79,85,87,106,186,195作为一个整体，这些研究报告了少数患者（通常是一到两名患者）新发 UI 和/或 UI 轻度恶化的孤立病例。

　　很少有研究关注泌尿和胃肠道症状对生活质量的影响以及放疗后的整体生活质量。没有 ART 研究、两项 SRT 研究和一项混合研究使用经过验证的测量报告了泌尿和 GI 相关的生活质量信息。使用 EPIC（分数范围 0-100，分数越高表示 QoL 越好），Pinkawa 198据报道，放疗前，SRT 患者的泌尿相关功能和烦扰评分范围为 75 至 87。虽然放疗后泌尿功能和烦扰评分立即恶化，但在放疗后两个月评分恢复到放疗前水平并保持在RT 后 1 年的那些水平。放疗前，平均肠道功能评分为 92，肠道困扰评分为 94。放疗后，功能和困扰评分显着下降（表明生活质量更差），直到放疗后一年才恢复到放疗前水转录。对于直肠尿急、大便失禁、排便疼痛以及肠功能障碍引起的中度/大问题的个体症状，类似的模式很明显。胡209报道了 SRT 患者对 UCLA 前列腺癌指数的反应，并指出从 RT 前到 RT 后 12-18 个月，泌尿和肠道功能和烦恼评分没有变化。在一组 78 名接受 IMRT 治疗的混合患者中，Corbin 210报告说，在 RT 后 2、6、12、18 和 24 个月的时间间隔内施用 EPIC-26 和国际前列腺症状指数后，有尿失禁或胃肠道生活质量结果没有下降。

　　一项 ART 研究报告了整体生活质量数据。Moinpour （来自 SWOG 8794 的数据子集）报告说，在接受放疗前，ART 患者 (47%) 和仅接受 RP 的患者 (52%) 报告的健康相关生活质量正常。ART 组的这些比例随着时间的推移而增加，69% 的患者在 RT 后 60 个月报告生活质量正常。相比之下，对于仅接受 RP 的患者，比例保持不变，51% 的患者报告 RP 后 60 个月的生活质量正常。在 RT 后长达 36 个月内，ART 患者的症状苦恼评分高于仅接受 RP 的患者，但到 RT 后 48 和 60 个月，ART 患者的苦恼评分低于仅接受 RP 的患者。对于 RAND Medical Outcomes 分量表（身体机能、情绪机能、社会机能和角色机能），这些组在整个随访过程中无法区分。

　　一项 SRT 研究报告了总体生活质量数据。209名 SRT 患者在 RAND 物理成分总结和心理成分总结上的评分从 RT 前到 RT 后 12-18 个月没有变化。这些量表上的人口平均值为 50；SRT 患者平均得分范围为 46.0 至 54.0。

　　艺术研究。五项研究在六份出版物中报告了有关 ART 患者勃起功能的信息。42,44,50,204-206鉴于研究数量有限，缺乏经过验证的措施，随着时间的推移缺乏关键数据（尤其是 RP 前基线数据）和潜在的混杂变量，例如不同患者组中激素治疗的不平等使用并且缺乏从 RP 完全恢复（RP 到 RT 间隔 6 个月），因此无法确定 RT 对 RP 后患者的辅助目的时对勃起功能的影响。值得注意的是，根据 SWOG 8794 204中最严格的数据，RP 后但 RT 前具有完整勃起功能的患者百分比较低，从 7% 到 33.3%表明只有 7% 的男性在放疗前具有完整的功能。

　　SRT 研究。SRT 对勃起功能的影响也很难确定。13 项研究报告了 SRT 患者的勃起功能信息。44,60,79,82,91,100,160,161,166,179,186,198,209其中九项研究仅报告了不同时间点勃起功能障碍 (ED) 患者的比例，并提供了相互矛盾的信息（三项研究报告放疗后没有变化，六项研究报告放疗后勃起功能障碍患者的比例增加）。在大多数这些研究中，样本量都非常小（50）；未报告 RP 前功能；RP 的类型没有报告或变化（一些患者进行了神经保留手术，而另一些则没有）；RP 到 RT 的间隔不到两年，因此不清楚 RP 后勃起功能是否完全恢复；患者随访不到两年；数据来自医师病历记录，而不是患者报告。四项研究使用了某种类型的验证措施。尽管样本量更大，但仍然存在许多相同的潜在混杂因素。其中三项研究报告在整个随访期间从 RP 后/RT 前测量点没有随时间变化；一位报告 ED 率增加。

　　此外，与 ART 研究相似，接受 SRT 的 RP 后患者的勃起功能充分率非常低（3.8% 至 35.7%；大多数研究报告，10% 的患者在 RP 后但在 RT 前具有完全效力) 和性功能/烦恼的 QoL 测量得分低。唯一包含 RP 前数据的研究60据报道，110 名患者中有 74 名（73%）在 RP 前完全有效，9 名（9%）部分有效，18 名（18%）无能。RP 后/RT 前，74 名先前有效的患者中有 7 名仍然有效（9.5%）；74 名先前强效患者中有 14 名变为部分强效（19%）；74 名先前强效患者中有 53 名变得阳痿（71.6%）；此外，所有 9 名在 RP 前部分有效的患者都变得阳痿。RT 后（最短随访 60 个月），在 21 名患者在 RP 后强效或部分强效中，9 名（43%）变得阳痿，10 名（47.6%）变得或保持部分强效，2 名（9.4%） ) 保留全部效力；在 RP 后失去部分效力的 9 名患者中有 1 名在随访期间恢复了部分效力。

　　混合研究。一项混合研究报告称，62% 的男性在 RP 后但在 RT 前的勃起功能较差，而在 RT 后 24 个月的男性中有 66% 的勃起功能较差。随着时间的推移，报告勃起力量问题或性能力问题或报告性高潮困难的男性比例没有差异。210

　　总体而言，鉴于可用数据的缺乏和解释的潜在混淆，专家组对这些数据进行了解释，以表明目前尚不清楚放疗对辅助或抢救情况下的勃起功能的影响。

　　继发性恶性肿瘤。正如 Guedea 所指出的，为调查在 RP 后使用 RT 导致继发性恶性肿瘤的风险而进行的研究结果是矛盾的。211具体而言，Bhojani212估计，与普通人群相比，接受放疗的患者在 120 个月时发生直肠肿瘤的风险比为 2.2。相比之下，加拿大的一项研究评估了 1984 年至 2000 年在不列颠哥伦比亚省治疗的所有前列腺癌病例，发现无论治疗是否包括放疗，观察到的和预期的继发性癌症发生率之间没有显着差异。213此外，没有一项专注于 ART 或 SRT 的试验报告了继发性恶性肿瘤数据。此外，RP 后男性可能不是评估 RT 后继发性恶性肿瘤风险的准确对照组，因为有证据表明他们患继发性癌症的风险低于普通人群。214最后，继发性癌症的风险也可能与共存因素有关，例如过去或当前吸烟的存在。215-217专家组得出结论，目前尚不清楚在辅助或抢救情况下使用 RT 导致继发性恶性肿瘤的风险。

　　正在考虑接受根治性前列腺切除术治疗局限性前列腺癌的患者应被告知潜在的不良病理结果，这些结果预示着癌症复发的风险更高，并且这些结果可能表明手术后额外治疗的潜在益处。（临床原理）

　　应告知有不良病理结果（包括精囊侵犯、手术切缘阳性和前列腺外扩展）的患者，与仅根治性前列腺切除术相比，辅助放疗可降低生化复发、局部复发和癌症临床进展的风险。还应告知他们辅助放疗对后续转移灶和总生存期的影响尚不明确；解决这些结果的三项随机对照试验中的一项显示了益处，但其他两项试验没有证明益处。然而，这两项试验并非旨在确定辅助放疗可显着减少转移或死亡。（临床原理）

　　由于生化复发、局部复发和临床进展的减少，医生应该为前列腺切除术中出现不良病理结果的患者提供辅助放疗，包括精囊侵犯、手术切缘阳性或前列腺外延伸。（标准；证据强度：A 级）

　　应告知患者，手术后 PSA 复发与发生转移性前列腺癌或因疾病死亡的风险较高有关。根据这一临床原则，医生应在根治性前列腺切除术后定期监测 PSA，以便在适当的情况下尽早实施抢救治疗。（临床原理）

　　临床医生应将生化复发定义为术后 PSA 值≥ 0.2 ng/ml 且第二次确认水平≥ 0.2 ng/ml 时可检测到或升高。（推荐；证据强度：C 级）

　　可以考虑对 PSA 复发的患者进行再分期评估。（选项；证据强度：C 级）

　　对于没有远处转移性疾病证据的 PSA 或根治性前列腺切除术后局部复发的患者，医生应提供挽救性放疗。（推荐；证据强度：C 级）

　　应告知患者，当 PSA 水平较低时，放射治疗对 PSA 复发的有效性最大。（临床原理）

　　临床医生应为接受挽救性放疗（术后 PSA ≥0.2 ng/mL）的患者提供激素治疗。正在进行的研究有朝一日可能允许在患者子集中个性化选择激素或其他疗法。（标准；证据强度：A 级）；

　　应告知患者放疗可能产生的短期和长期泌尿、肠道和性方面的副作用，以及控制疾病复发的潜在益处。（临床原理）

　　几项正在进行的临床试验将有助于阐明 ART 或 SRT 的幅度和影响，将 RT 与激素和其他疗法相结合的相对价值，并可能明确哪些患者更有可能从特定疗法、疗法组合和治疗环境中受益.

　　RADICALS 试验是一项在英国、加拿大、丹麦和爱尔兰共和国进行的 3,000 名受试者研究，招募了 RP 后 22 周内 RP 后 PSA ≤0.2 ng/mL 的前列腺切除术后患者，其中一种或多种下列特征：pT3 或 pT4 疾病；格里森得分 7-10；术前 PSA ≥ 10 ng/mL；和/或正利润。该试验解决了 RP 后患者的两个关键问题。第一个问题是 ART 与 SRT 方法的比较效果。如果 PSA 变得可检测，患者被随机分配到立即辅助 RT 或常规 PSA 检测和 SRT。第二，同时随机化解决了激素治疗作用的问题。接受放疗（ART 或 SRT）的患者进一步随机分为三个治疗组：单独放疗，放疗加六个月的激素治疗或放疗加两年的激素治疗。这项研究可能会解决关于手术后辐射的最有争议的问题：当 PSA 变得可检测时 SRT 是否等同于早期 ART。

　　RAVES 试验 (TROG 08.03) 是一项在澳大利亚和新西兰进行的 III 期多中心试验，比较了 ART 与早期 SRT 对切缘阳性或 EPE 患者的疗效。主要试验目的是确定与 ART 相比，早期 SRT 的监测是否产生等效的生化控制和改善的生活质量。次要结果包括生活质量、毒性、焦虑/抑郁、bRFS、OS、CSS、远距离失败时间、局部失败时间、激素治疗开始时间、质量调整生命年和成本效用。随着时间的推移，参与者的增加率下降，试验提前结束，计划的 470 名患者中有 333 名进入。

　　在接受局部高风险前列腺癌治疗的患者中，一个主要问题是疾病的真实程度。例如，分期研究（通常是骨和 CT 扫描）为阴性的大体积、高级别疾病患者是最有可能表现出立即 PSA 复发的患者，表明在治疗时已存在前列腺以外的疾病。诊断和治疗。另一类具有挑战性的患者是那些患有局部前列腺外（例如，阳性切缘或精囊浸润）疾病或显微镜下淋巴结疾病的患者。在两组患者中，改进的成像技术将有助于更好地定义适当的疗法或对现有疗法进行修改。了解疾病的真实程度可能会导致在手术时更合理地保留神经，或者可能导致将放射扩展到包括淋巴结组或对隐匿性远处转移患者的全身治疗替代局部治疗（放射或手术） . 在 ART 或 SRT 领域，更好的成像可以在开始治疗之前确认残留疾病仅限于骨盆。一项重大挑战将是临床试验的设计，以确认此类成像技术的敏感性和特异性，因为这些研究被疾病的非常长的自然病程以及在几乎所有情况下，组织学证实扫描为真阳性的事实所混淆或缺少真阴性。

　　新的 PET 成像示踪剂在评估前列腺癌方面似乎比传统的 18F 脱氧葡萄糖 PET 成像更准确。需要进一步研究 11C-或 18F-胆碱或 11C-醋酸盐以评估局部和区域疾病，以验证它们在术后环境中的效用。同样，使用 18F-氟化钠改善骨转移成像将使临床医生避免对已证实有转移性疾病的男性进行徒劳的局部治疗。使用 DCE 或磁共振波谱改进的 MRI 成像将确定局部复发部位并改善 SRT 靶向性，并需要增加辅助治疗，例如对常规剂量放射治疗无法根除的大量复发患者进行激素治疗。

　　前列腺癌辅助治疗领域的一个重要需求是预后的生物标志物。为了说明这一点，只需要检查 SWOG 8794，这是唯一一项发现辅助放疗对生存有益的临床试验。24中位随访时间为 12.6 年，总体随访时间长达 20 年，仅 RP 组 211 名患者中仅 37 名和 ART 组 214 名患者中的 20 名报告转移（主要结果）团体。虽然是高危人群，但大多数男性没有发生转移，也没有死于癌症；尽管如此，在中位随访 12.6 年时，为预防 1 例转移性疾病而接受放射治疗的人数为 12.2。

　　理想情况下，ART 或 SRT 应仅用于最终会出现不良结果（例如，转移或癌症死亡）且治疗将阻止该结果的患者。接受前列腺切除术的患者的优势在于，基于血液的生物标志物以及来自整个前列腺的组织生物标志物都可用于分析。已鉴定出许多可能与疾病预后相关的新标志物。可以将这些生物标志物嵌入到 RADICALS 等试验中作为次要目标，以验证它们在区分最有可能从 ART 或 SRT 中受益的患者方面的效用。

　　前列腺切除术样本的组织微阵列分析可以描述前列腺癌表型的基因表达谱。与其他方法一样，基因组资源信息数据库最近已被用于将基因组发现与临床结果联系起来。基因组分类器的开发和验证使用一组 22 个转录组特征生物标志物 (Decipher™ - POSTOP) 作为预后风险分层工具，以识别在根治性前列腺切除术后 ART 或 SRT 后结果显着不同的患者。

　　312,313在本次修订时，已发表六项回顾性研究和一项使用 Decipher™ - POSTOP 分类器的马尔可夫决策分析，证明其与疾病进展的预后相关性，特别是在根治性前列腺切除术后的远处转移。还描述了 24 基因术后 RT 结果评分 (PORTOS) 概况，326还描述了基底和腔细胞谱系的 50 基因 (PAM50) 分子亚型。327尽管具有预后意义，但需要进一步研究以确定基因组分类器是否可以预测尚未接受治疗的患者的结果，以及它是否可以预测特定治疗（RT、激素治疗或化疗）的疗效。作为预测标记的基因组分类器将识别受控治疗方法的有效性作为标记的直接结果而变化的个体，并且因为它与特定结果（例如，无转移存活）有关。目前，NRG Oncology (GU002) 正在进行一项随机对照试验，该试验使用 Decipher™ - POSTOP 作为预随机分层因素，参与者分为低/中基因组分类器评分和高基因组分类器评分。然后参与者被随机分配接受激素治疗的 SRT 或化疗的相同治疗。基因组定义的患者亚群的治疗反应将用于评估基因组分类器是否预测对化疗的反应。NRG Oncology (GU006) 以类似的方式整合了 PAM50 分子亚型，试图确定它是否可以预测对下一代抗雄激素 apalutamide 的反应。目前的证据水平无法辨别此类基因组分类器是否预测前列腺切除术后 ART 或 SRT 的有效性或缺乏。时间（ART、早期 SRT、晚期 SRT）、类型、目标体积和 RT 剂量，以及激素治疗的使用和持续时间是限制当前文献解释确定性的混杂变量。基因组定义的患者亚群的治疗反应将用于评估基因组分类器是否预测对化疗的反应。NRG Oncology (GU006) 以类似的方式整合了 PAM50 分子亚型，试图确定它是否可以预测对下一代抗雄激素 apalutamide 的反应。目前的证据水平无法辨别此类基因组分类器是否预测前列腺切除术后 ART 或 SRT 的有效性或缺乏。时间（ART、早期 SRT、晚期 SRT）、类型、目标体积和 RT 剂量，以及激素治疗的使用和持续时间是限制当前文献解释确定性的混杂变量。基因组定义的患者亚群的治疗反应将用于评估基因组分类器是否预测对化疗的反应。NRG Oncology (GU006) 以类似的方式整合了 PAM50 分子亚型，试图确定它是否可以预测对下一代抗雄激素 apalutamide 的反应。目前的证据水平无法辨别此类基因组分类器是否预测前列腺切除术后 ART 或 SRT 的有效性或缺乏。时间（ART、早期 SRT、晚期 SRT）、类型、目标体积和 RT 剂量，以及激素治疗的使用和持续时间是限制当前文献解释确定性的混杂变量。NRG Oncology (GU006) 以类似的方式整合了 PAM50 分子亚型，试图确定它是否可以预测对下一代抗雄激素 apalutamide 的反应。目前的证据水平无法辨别此类基因组分类器是否预测前列腺切除术后 ART 或 SRT 的有效性或缺乏。时间（ART、早期 SRT、晚期 SRT）、类型、目标体积和 RT 剂量，以及激素治疗的使用和持续时间是限制当前文献解释确定性的混杂变量。NRG Oncology (GU006) 以类似的方式整合了 PAM50 分子亚型，试图确定它是否可以预测对下一代抗雄激素 apalutamide 的反应。目前的证据水平无法辨别此类基因组分类器是否预测前列腺切除术后 ART 或 SRT 的有效性或缺乏。时间（ART、早期 SRT、晚期 SRT）、类型、目标体积和 RT 剂量，以及激素治疗的使用和持续时间是限制当前文献解释确定性的混杂变量。前列腺切除术后的 ART 或 SRT。时间（ART、早期 SRT、晚期 SRT）、类型、目标体积和 RT 剂量，以及激素治疗的使用和持续时间是限制当前文献解释确定性的混杂变量。前列腺切除术后的 ART 或 SRT。时间（ART、早期 SRT、晚期 SRT）、类型、目标体积和 RT 剂量，以及激素治疗的使用和持续时间是限制当前文献解释确定性的混杂变量。

　　所有前列腺癌治疗的一个主要挑战是治疗对生活质量的影响，包括性、泌尿和胃肠道系统。在适合接受 ART 或 SRT 的高危患者中，普遍未解决的问题是此类疗法如何调节生活质量，以及如何比较和平衡治疗对生存结果的影响。大多数前列腺癌临床试验（和一般临床试验）的一个主要问题是生活质量研究资源不足，而且往往被低估，主要关注疾病控制。

　　正在进行临床试验以评估接受 RP 的男性的术后康复情况。生物反馈、物理神经刺激和磷酸二酯酶抑制剂药物干预可能会减轻手术对泌尿和性功能障碍的影响。改进的 RT 靶向也可以减轻接受 ART 或 SRT 的男性治疗的不良后果。

　　联合或全身治疗。对于一些接受ART或SRT的患者，这样的治疗不足以控制疾病。在 SWOG 8794 中，尽管早期 ART，214 名患者中有 20 名发生了转移性疾病。24在这些男性中，替代性全身治疗或联合治疗可能阻止了这一结果。这些最高风险男性的主要问题是（a）能否早期识别最有可能表现出疾病进展的男性（即，使用预后标志物），以及（b）什么是这些男性的最佳疗法（例如，其他疗法例如激素疗法与 RT 相结合或替代 RT 的替代疗法）？

　　一些表明联合/替代疗法可能有益的证据来自 SWOG 9921 的早期结果。该试验将 RP 后的高危患者随机分配至两年辅助 ADT 联合或不联合化疗。321在这项研究中，手术加激素治疗组包括一些因 pT3 疾病而接受放疗的患者，在早期随访中，无病生存期结果高于预期。需要进行前瞻性临床试验来前瞻性地检查全身疗法与 RT 和其他局部疗法相结合对此类高风险疾病的效用。

　　前列腺癌管理中普遍存在的一个问题是患者合并症如何影响治疗决策。大多数患者年龄较大，并且在许多情况下，其他原因导致的死亡比疾病进展引起的死亡或并发症要频繁得多。更好地预测疾病复发和进展的时间顺序以及预期寿命的方法将加强对最有可能从 ART 或 SRT 中受益的患者的选择。此外，由于辐射确实有副作用，预测男性更有可能出现这些并发症将有助于更好地选择患者进行治疗。糖尿病、高血压和血管疾病等一些合并症可能会增加辐射相关毒性的风险。此类结果的预测因子可以基于功能（例如，勃起、泌尿或胃肠功能的验证测量）或生物学（例如，DNA 修复突变）测量。前列腺临床试验