前列腺癌 PSMA 治疗诊断学的更新：当前应用和未来趋势

　　此外，使用 β/α 发射体的 PSMA 靶向放射性核素治疗以及对无进展生存期和总生存期的相关益处为治疗晚期前列腺癌患者提供了一种高度可行的替代方法。

　　现在有越来越多的趋势针对癌症，超越早期诊断，实际上改善无进展生存期和总生存期。确定可能受益于特定靶向治疗的患者是精准医学的主要关注点。放射性标记的配体可用作预测性生物标志物，可使用正电子发射断层扫描 (PET) 确认癌症的靶标表达。相同的配体随后可以用治疗性放射性核素标记，用于靶向放射性核素治疗。这种组合方法被称为“治疗诊断学”。前列腺特异性膜抗原 (PSMA) 已成为前列腺癌中小分子配体的有吸引力的诊断和治疗靶点。它可以用用于基于 PET 的成像的正电子发射器或用于靶向放射性核素治疗的 β 和 α 发射器标记。这篇评论文章总结了精准医学的重要概念，有助于改善前列腺癌患者的诊断和靶向治疗，我们确定了一些关键的学习点和进一步研究的领域。

　　根据 GLOBOCAN 数据库的数据，前列腺癌 (PCa) 是 2020 年男性第二大常见癌症和第五大癌症死亡原因，全球估计有 140 万新病例和 375,000 例死亡 [1]。局部晚期 PCa 的 5 年生存率接近 100%，但是，对于在诊断时出现转移性疾病的患者，该生存率明显较低 (31%) [2].因此，新的前列腺癌患者的准确诊断和分期非常重要。前列腺外疾病的检测对于决定最合适的局部区域或全身治疗方案很重要。因此，开发早期诊断、准确分期和治疗转移性前列腺癌的新策略至关重要。

　　根据目前的指南，建议在前列腺活检前进行多参数磁共振成像 (mpMRI) [3]，它是优化前列腺活检的主要工具。对于既往未接受过活检且具有 PCa 临床风险的男性，在活检前使用 MRI 和 MRI 靶向活检优于标准经直肠超声引导下活检 [4]。Eklund M.等人之前的研究。在 MRI 提示 PCa 的男性中比较 MRI 靶向活检和标准活检。他们的研究表明，MRI 靶向活检在检测具有临床意义的 PCa 方面不劣于标准活检，但导致对临床无意义 PCa 的检出较少 [5]].MRI 靶向活检尚未完全取代标准活检；通常有两种方法的组合。

　　Hovel 等人的荟萃分析。表明计算机断层扫描 (CT) 和 MRI 在检测来自 PCa 的淋巴结 (LN) 转移方面同样表现不佳 [8]，因为在正常大小的节点中检测疾病的大小阈值不足。骨闪烁扫描 (BS) 一直是骨转移评估的历史支柱，具有很高的诊断准确性，主要依赖于 PSA 水平，对转移检测的敏感性低，尤其是在低 PSA 水平时 [9]。然而，使用横截面成像和同位素 BS 可能仍然无法检测到一些 PCa 病变。在这些患者中，使用 PCa 特异性示踪剂通过 PET 成像获得的额外分子数据可能会有所帮助。镓 68 (68Ga)-标记的 PSMA PET 可与 mpMRI 结合用于此应用，以实现融合图像引导活检，使用 MRI 进行解剖定位和来自 mpMRI 的重要细节，以提高诊断性能 [10]。

　　血清前列腺特异性抗原 (PSA) 是一种糖蛋白，由正常和异常的前列腺细胞表达。它可能在良性前列腺肥大 (BPH)、前列腺炎和其他非恶性疾病中升高。它是 PCa 筛查最常用的生物标志物。欧洲泌尿外科协会 (EAU)、欧洲核医学协会 (EANM)、欧洲放射治疗和肿瘤学会 (ESTRO)、欧洲泌尿生殖放射学会 (ESUR) 和国际老年肿瘤学会 (SIOG) 的最新指南对前列腺癌 [11] 强烈建议对 PCa 风险较高的消息灵通的男性进行早期 PSA 检测，包括 50 岁以上的男性、45 岁以上有 PCa 家族史的男性、45 岁以上的非洲裔男性，以及携带 BRCA2 突变的男性从 40 岁开始。PSA 被认为是初始治疗后疾病复发的可靠标志，也是确定其他部位受累程度的预后标志。较高的基线血清 PSA 与更晚期疾病的风险增加有关。该信息被纳入关于预后预测的讨论中。EAU 使用 3 层系统对局部 PCa 进行风险分层，如中所述表格1[11]。

　　“Theranostics”指的是预测性生物标志物与治疗剂的结合，现在越来越多的趋势是针对癌症以超越早期诊断并实际改善无进展生存期 (PFS) 和总生存期 (OS)。基于前列腺特异性膜抗原 (PSMA) 过度表达的 PCa 治疗诊断概念导致使用 PSMA 配体对转移性 PC 患者进行全身治疗。PSMA 已成为一种有吸引力的诊断 PCa 和前列腺癌小分子配体的治疗靶点。它可以用用于基于 PET 的成像的正电子发射器或用于靶向放射性核素治疗的 β 和 α 发射器标记。

　　在这篇综述中，我们旨在总结 PCa 患者 PSMA 治疗诊断学的重要概念，并确定一些关键的学习点和进一步研究的领域。

　　截至 2021 年 12 月，我们利用 PubMed 和 Google Scholar 进行已发表的研究，并利用 clinicals.gov 对 PCa 患者进行和完成的 PSMA 治疗诊断感兴趣的临床试验。MEDLINE 数据库（Pubmed 和 Web of Science）使用以下关键字进行搜索：“前列腺癌症”和“PSMA 靶向治疗”、“前列腺癌”和“PSMA 放射配体治疗”以及“前列腺癌”和“PSMA 治疗”。尽管发现了许多研究，但本次审查选择了大多数更大的和最近的系统评价、荟萃分析和随机对照试验研究前列腺临床试验。还选择了临床试验（例如，雄激素受体轴靶向疗法 (ARAT)、DNA 损伤修复抑制剂（PARP 抑制剂）、检查点抑制剂免疫疗法、α 发射 PSMA 靶向放射配体疗法和抗 PSMA 放射免疫疗法）。表 2.

　　前列腺特异性膜抗原 (PSMA) 是一种 II 型跨膜蛋白，具有较小的细胞内和跨膜部分以及相对较大的细胞外部分，由 750 个氨基酸组成（19 个氨基酸胞内，24 个氨基酸跨膜和 707 个氨基酸-酸性细胞外部分）。PSMA 基因（称为叶酸水解酶活性1 ；FOLH1）位于 11 号染色体短臂上通常不会在 PCa 中删除的区域[24、25、26]。

　　PSMA 表达已通过免疫组织化学 (IHC) 和其他技术在正常、增生的前列腺组织和浸润性癌中得到一致证明[27、28、29、30]。在正常前列腺细胞内，PSMA 通常位于细胞质内和导管周围上皮细胞的顶端，因此无法结合。细胞质 PSMA 在 N 末端被截短，称为 PSM，它没有 FOLH 或水解 N-乙酰天冬氨酰谷氨酸的能力 [31,32]。前列腺细胞的发育不良和/或肿瘤转化导致 PSMA 从顶膜转移到导管的腔表面 [33,34]。肿瘤对雄激素的非依赖性或非反应性导致 PSMA 表达 [35、36]。这种细胞表面蛋白在大多数 PCa (90%) 中过度表达（比正常前列腺组织高约 1000 倍）[37]。PSMA 表达水平是疾病结果的重要预测指标 [38,39].PSMA 不仅对前列腺有特异性，它还在多个器官的正常细胞中生理表达，包括唾液腺、泪腺、近端肾小管、附睾、回肠-空肠系统的管腔侧和中枢神经系统。由于 PSMA 在癌症相关的新生血管结构（如膀胱癌、胰腺癌、肺癌和肾细胞癌）上的过度表达，它也由其他癌症表达 [28]。尽管这种抗原不是 PCa 细胞特异的，但由于肿瘤过度表达而对正常细胞的影响可能很小，因此可以将其作为成像和治疗的靶标进行推广。

　　Indium-111 (111In) capromab-pendetide (ProstaScint, AYTU Bioscience, Englewood, NJ, USA) [40] 是第一个商业化的抗 PSMA 抗体，于 1996 年获得美国 FDA 批准。然而，ProstaScint 仅能结合 PSMA 的细胞内表位。它定位于细胞膜破坏部位（坏死或凋亡细胞），这些部位是不能存活的细胞。图像质量受到肿瘤穿透力差和高背景活动的影响，导致在分期期间对盆腔淋巴结转移的检测不佳。因此，基于抗体的方法被认为具有有限的诊断潜力（延迟的目标识别、低肿瘤背景比）[41]。

　　PSMA 活性底物及其与谷氨酸羧肽酶 2（也称为 N-乙酰化-α-连接的酸性二肽酶 I）的结构和功能同源性的鉴定和表征有助于小分子的开发，包括 PSMA 配体和抑制剂。PSMA抑制剂分为三类：磷基（包括膦酸盐、磷酸盐和氨基磷酸酯）、硫醇基和尿素基。PSMA PET 放射性示踪剂的开发强调小的基于尿素的 PSMA 配体，这些配体靶向 PSMA 的细胞外活性底物识别位点，对 PCa 细胞具有高结合亲和力，因此显示出快速的血浆清除率和高肿瘤背景比 [42]。

　　通过68Ga-PSMA-11（也称为 HBED-CC、HBED、PSMA-HBED 或 Prostamedix）的制剂，实现了 PSMA 配体 PET 成像临床应用开发的进展，它具有有用的特性。68Ga-PSMA-11 或68Ga-PSMA-HBED-CC 于 2012 年首次报道 [43]，现在是前列腺 PET 成像中使用最广泛的放射性药物。由于高水平的结合和细胞内的高积累，68Ga-PSMA-HBED-CC 可以潜在地检测非常小的转移。该试剂也可从非目标组织中快速清除。泪腺和唾液腺有强烈的生理摄取。在肝脏、脾脏、肠和交感神经节（例如颈神经节和腹腔神经节）中可见中度摄取，在正常前列腺细胞中摄取最少 [44]。它被认为对复发性 PCa 的诊断非常有用 [45]。68Ga-PSMA-11 已被证明在检测播散性 PCa 方面高度敏感。在两项针对具有 BCR 的 PCa 患者的研究中，在 90% 的 PSA 升高的患者中检测到复发部位 [46、47]。68与胆碱等其他PET 试剂相比，GA-PSMA-11 PET/CT 具有更高的灵敏度[48、49、50]。这种高敏感性可能对修改 PCa 不同阶段的治疗计划和治疗方式产生重大的临床影响，从初步诊断到治疗后的随访 mCRPC。68Ga-PSMA-11 PET/CT 对放疗计划有重大影响，导致超过 50% 的患者治疗计划发生重大变化。此外，在 80% 的这些病例中添加了 PET 阳性 LN 的升压体积 [51]。68Ga-PSMA-11 主要通过肾脏排泄，并伴有泌尿道中的强烈活动。输尿管的局灶性活动可能被误认为是病理性淋巴结摄取，而膀胱活动可能会干扰前列腺床评估。因此，重点转移到其他尿液排泄很少或较慢的放射性示踪剂的开发上。

　　与 mpMRI 和单独的 PET 成像相比，同时68Ga 标记的 PSMA PET/MRI 提高了 PCa 定位的诊断准确性 [52]。Ling SW等人之前的系统评论。显示68Ga-PSMA PET/MRI在检测包膜外扩展 (ECE)、精囊浸润 (SVI) 和 PCa 初级分期中的淋巴结转移方面显示出与 68 Ga-PSMA PET/CT 相当的诊断准确性[53]。迫切需要将研究重点放在直接比较两种诊断测试上。然而，霍夫曼等人。建议68Ga-PSMA PET/CT 和 PET/MRI 可能成为中高风险原发性前列腺癌分期的标准成像方式。在可以使用这些成像方式的国家和临床中心，这两种方法都已成为复发性前列腺癌再分期的金标准。目前正在深入研究它们在促进更准确的前列腺活检、指导治疗和监测对所有治疗方式的治疗反应方面的潜力 [54]。

　　Fluorine-18 的优点是半衰期较长。这使得集中生产和更远距离的分配成为可能。18F-标记的 PSMA 化合物的开发导致原发性和复发性前列腺癌的 PET 成像可用性的重大范式转变。这主要是因为与从发生器洗脱的68Ga相比，回旋加速器产生的放射性同位素18F 的可用量更高。出色的图像质量也是优化的示踪剂剂量、更好的成像统计数据和18F 本身的衰变特性的结果。第一代18 F标记的PSMA配体以18为代表F-DCFBC，由 Mease 及其同事描述 [55]。使用这种药物的缺点是背景活性高，因为发现缓慢的血液清除会干扰 LN 转移的检测 [56]。2011 年，推出了第二代18F 标记的 PSMA 配体18 F-DCFPyL，由于其更好的图像质量和可视化的小前列腺病变具有出色的灵敏度，取得了令人满意的结果 [57]。18 F-DCFPyL 是68Ga-PSMA-HBED-CC的有前途的替代品，用于复发性前列腺癌的 PSMA-PET/CT 成像 [58]。该配体的特点是通过泌尿道快速消除。然而，既18F-DCFBC 和18F-DCFPyL 都涉及能够结合放射性核素进行靶向治疗的螯合剂。

　　18F-PSMA-1007 的性能至少与68Ga-PSMA-11 相当，但其较长的半衰期、卓越的能量特性和非肾脏排泄克服了68Ga 标记的 PSMA 试剂的一些局限性 [59]。18F-PSMA-1007 是最近开发的一种18F 标记的 PSMA PET 放射性药物，在结构上与 PSMA-617 相关，并包含一种能够结合放射性核素用于治疗目的的螯合剂。生物分布与其他 PSMA PET 放射性药物相似，具有由于肝胆排泄为主而尿液排泄最少的额外优势，这使其成为更准确的盆腔淋巴结评估的非常有用的工具 [59]。

　　PSMA 的分子结构和 PSMA 靶向放射性核素治疗治疗 PCa 患者的效果显示在图1.

　　图1PSMA 分子结构示意图和 PSMA 靶向放射性核素治疗对 PCa 患者的治疗效果。(A) PSMA分子有3个结构域；细胞内、跨膜和大的细胞外部分。(B)将PSMA靶向放射性核素注入血流，PSMA靶向放射性核素与前列腺癌细胞上的活性位点结合。(C) 与细胞膜上的活性位点结合后，PSMA 靶向放射性核素被内化并从细胞内释放辐射。最终产物是导致肿瘤细胞死亡的 DNA 损伤。（图片改编自 Mokoala K 等人在 PSMA Theranostics: Science and Practice. Cancers 2021, 13, 3904 [62] 中）。

　　影像学在 PCa 的初步诊断中有两个主要目的。首先，评估活检证实疾病和高转移风险患者的疾病范围。其次，定位高度怀疑 PCa 且活检阴性的患者的原发肿瘤。准确的分期对指导进一步的局部或全身治疗选择有相当大的影响，例如根治性前列腺切除术、放疗或姑息治疗，以及手术期间盆腔淋巴结清扫范围或放射野规划。

　　MRI 目前是临床疑似局限性 PCa 患者的 T 分期选择方式，使用 PIRADS 对癌症和 ECE 检测具有良好的诊断准确性 [63]。执行各种协议，例如 T2 加权、动态对比增强 (DCE) 和扩散加权序列，以识别肿瘤扩展、ECE、精囊和/或其他器官入侵。此外，mpMRI 可以与方案结合以进一步区分良性和恶性前列腺疾病 [64]。MRI 的一个主要缺点是其可变的诊断准确性，因为观察者间的解释差异很大。

　　CT 和 MRI 的非侵入性成像可用于使用 LN 直径和形态检测 LN 转移。骨盆区域短轴 8 毫米和骨盆外 10 毫米的淋巴结通常被怀疑是恶性的，然而，这些技术的敏感性仅为 36%，而这些技术的特异性约为 82% [8].如果 PCa 患者存在盆腔淋巴结转移，根治性前列腺切除术或根治性放疗并不是最佳治疗方法。使用 CT 或 MRI 评估 LNs 是基于形态学信息，而转移性 LNs 主要是根据增大的尺寸来检测。然而，PCa 中近 80% 的 LN 转移小于 8 毫米的阈值大小，并且通常无法使用形态学成像检测到 [65]。

　　在使用外照射放疗 (EBRT) 或根治性前列腺切除术 (RP) 对 PCa 进行根治性治疗后，27% 至 53% 的患者经历 BCR [75]。主要治疗背景之间和内部的 BCR 定义存在差异。根据最近关于 PCa 的 EAU 指南，预测 RP 后进一步转移的最佳阈值是 PSA 0.4 ng/mL或更高[76,77,78]。前瞻性研究报告了 BCR中PSMA 靶向成像在获取最终可能改变治疗策略的有用临床信息方面的优势 [69、79、80].各种国际指南建议考虑使用 PSMA-PET 成像来澄清模棱两可的发现，尤其是当结果将直接和立即影响治疗决策时（图 2).图 2

　　一名患有前列腺腺癌（格里森评分 5 + 4 = 9）的 74 岁男性进行 S/P 根治性前列腺切除术和双侧睾丸切除术，血清 PSA 升高，水平为 1.2 ng/mL，疑似 BCR。他的骨扫描显示左肩胛骨、T8 和 12 节椎骨 (A) 有可疑的病变。他还进行了18F-PSMA PET/CT 评估 BCR。MIP 图像 ( B)上有多个 PSMA-avid 病变，与多处椎骨、肩胛骨和多个双侧肋骨的多个 PSMA-avid 混合溶骨性和成骨性转移相关，如冠状位 PET (C) 和矢状位 PET (D)所示图片。

　　PSMA PET 成像是一种高度敏感和特异性的方法，但这是一个不断发展的领域，扫描的读者需要了解 PSMA 过度表达的各种生理和其他病理原因，以避免解释错误。已经建立了多个系统来解释 PSMA PET 成像。已考虑的一个系统是 PSMA 报告和数据系统 (PSMA-RADS) 1.0 版 [82].PSMA-RADS 是一种用于处理 PSMA 靶向 PET 结果的系统，这些结果分为 5 个子类别，数字越大表示 PCa 的可能性越大。PSMA-RADS-1 和 PSMA-RADS-2 分别肯定或几乎肯定是良性的，而 PSMA-RADS-4 表明 PCa 的可能性很高，而 PSMA-RADS-5 几乎肯定代表 PCa。PSMA RADS-3 表示不确定的病变，可能包括一些异常特征，有或没有放射性示踪剂摄取，不太可能代表 PCa。PSMA-RADS 1.0 版类别中最复杂的是 PSMA-RADS-3，它分为 4 个子类别，考虑到给定病变与 PCa 兼容的不确定性（PSMA-RADS-3A、PSMA-RADS-3B、和一些 PSMA-RADS-3D 结果）或推荐其他癌症的出现（PSMA-RADS-3C 和一些 PSMA-RADS-3D）。在这些子类别中，PSMA-RADS-3C（代表有放射性示踪剂摄取的病变，但摄取不太可能代表 PCa）和 PSMA-RADS-3D（代表疑似癌症病变，但没有摄取）非常重要。对于 PSMA-RADS-3C，病变对于 PCa 来说是非典型的，但具有高 PSMA 摄取并且可能代表非前列腺癌。关于 PSMA-RADS-3D，这些包括与 PCa 或非前列腺恶性肿瘤的存在有关但缺乏放射性示踪剂摄取的病变。然而，大多数具有不确定病变的病例对于 PCa 来说是典型的，例如 LN (PSMA-RADS-3A) 或骨病变 (PSMA-RADS-3B)，但摄取模棱两可并且缺乏相关的解剖学发现。作为一种高度敏感的成像方式，其中一个问题是假阳性结果，因为这会影响后续的患者管理。PSMA-RADS-3C（代表有放射性示踪剂摄取的病灶，但摄取不太可能代表 PCa）和 PSMA-RADS-3D（代表疑似癌症病灶，但没有摄取）非常重要。对于 PSMA-RADS-3C，病变对于 PCa 来说是非典型的，但具有高 PSMA 摄取并且可能代表非前列腺癌。关于 PSMA-RADS-3D，这些包括与 PCa 或非前列腺恶性肿瘤的存在有关但缺乏放射性示踪剂摄取的病变。然而，大多数具有不确定病变的病例对于 PCa 来说是典型的，例如 LN (PSMA-RADS-3A) 或骨病变 (PSMA-RADS-3B)，但摄取模棱两可并且缺乏相关的解剖学发现。作为一种高度敏感的成像方式，其中一个问题是假阳性结果，因为这会影响后续的患者管理。PSMA-RADS-3C（代表有放射性示踪剂摄取的病灶，但摄取不太可能代表 PCa）和 PSMA-RADS-3D（代表疑似癌症病灶，但没有摄取）非常重要。对于 PSMA-RADS-3C，病变对于 PCa 来说是非典型的，但具有高 PSMA 摄取并且可能代表非前列腺癌。关于 PSMA-RADS-3D，这些包括与 PCa 或非前列腺恶性肿瘤的存在有关但缺乏放射性示踪剂摄取的病变。然而，大多数具有不确定病变的病例对于 PCa 来说是典型的，例如 LN (PSMA-RADS-3A) 或骨病变 (PSMA-RADS-3B)，但摄取模棱两可并且缺乏相关的解剖学发现。作为一种高度敏感的成像方式，其中一个问题是假阳性结果，因为这会影响后续的患者管理。这些包括与 PCa 或非前列腺恶性肿瘤的存在有关但缺乏放射性示踪剂摄取的病变。然而，大多数具有不确定病变的病例对于 PCa 来说是典型的，例如 LN (PSMA-RADS-3A) 或骨病变 (PSMA-RADS-3B)，但摄取模棱两可并且缺乏相关的解剖学发现。作为一种高度敏感的成像方式，其中一个问题是假阳性结果，因为这会影响后续的患者管理。这些包括与 PCa 或非前列腺恶性肿瘤的存在有关但缺乏放射性示踪剂摄取的病变。然而，大多数具有不确定病变的病例对于 PCa 来说是典型的，例如 LN (PSMA-RADS-3A) 或骨病变 (PSMA-RADS-3B)，但摄取模棱两可并且缺乏相关的解剖学发现。作为一种高度敏感的成像方式，其中一个问题是假阳性结果，因为这会影响后续的患者管理。

　　骨是晚期前列腺癌患者最常见的远处转移部位（高达 80%）[83]。PSMA 在骨骼中的假阳性摄取可能与骨重塑和血管分布增加有关。这可能导致骨转移（M1b 期）的错误识别，并可能改变后续治疗。与临床病史、PET/CT 的 CT 组成部分或其他成像方式的相关性通常有助于可靠地区分骨转移与良性骨病。

　　佩吉特氏病、陈旧性骨折和纤维异常增生偶尔被发现会增加 PSMA 摄取 [84,85,86]。骨骼吸收的一个常见原因是愈合陈旧性骨折。一些案例描述了68Ga-PSMA-11 和18F-DCFPyL 在多个部位（例如椎骨、骶骨、肋骨和桡骨远端）愈合骨折中的摄取增加 [87,88] (图 3).Mads Ryø Jochumsen 之前的研究 [89] 显示肋骨骨折中68Ga-PSMA 吸收增加，特征性地表现为“珍珠串”。这些是报告 PSMA PET 扫描时的重要陷阱。Panagiotidis 等。还报道了18F-PSMA-1007 在愈合肋骨骨折中的摄取，没有其他病理发现。他们得出结论，18F-PSMA-1007 PET/CT 扫描的读者应该意识到这种潜在的陷阱，特别是那些具有模仿骨转移的非典型创伤模式（例如孤立性骨损伤）的读者 [90]。图 3

　　一位接受根治性前列腺切除术和放疗的 PCa 患者发生陈旧性肋骨骨折，血清 PSA 升高至 0.375 ng/mL（最低 0.1 ng/mL），被送去评估 BCR。18F PSMA PET 扫描显示左侧第 7 根肋骨外侧微弱摄取与细微硬化病变相关（SUVmax 为 3.14）。

　　在接受 PSMA PET 成像的 PCa 患者中，也已知佩吉特病会模仿骨转移。该疾病的特征是骨吸收增加，随后骨形成和骨血管增加 [86]。很少有报告的病例显示骶骨、坐骨结节、肱骨头、髂骨和耻骨的摄取增加，伴有 CI 或与佩吉特氏病一致的病理结果。乙）

　　大约 30% 接受18F-PSMA-1007 PET/CT 的患者发生非特异性骨摄取。尽管18F-PSMA-1007 比68Ga-PSMA-11具有上述优势，但之前的研究发现非特异性骨吸收的发生率很高，这对大量患者提出了临床挑战。由于18F的半衰期比68Ga 更长，因此具有更高空间分辨率的正电子能量更低，可能是这种更高发生率的原因 [91]。这些在数字 PET 扫描仪而不是模拟扫描仪中更为常见。最常见的非特异性骨吸收部位位于肋骨，其次是骨盆和脊柱等人 先前的研究。报道了基于骨扫描的骨转移分布，发现病变较少的患者倾向于转移到脊柱，其次是骨盆骨 [93]。他们还报告说，只有 1% 的患者有脊柱和骨盆外的骨转移，但没有脊柱转移的证据。这支持了这样一种理论，即在没有共存的脊柱或骨盆可疑病变的情况下，肋骨中的单个或多个非特异性骨吸收很可能是良性的。此外，骨髓岛，特别是在肋骨中，可能是局部摄取的原因（图 4).Chen 等人之前的队列研究。[94] 显示，只有在后续影像学检查中，孤立性肋骨病变的大小增加，才被认为是恶性的。如果根治性前列腺切除术后 PSA 持续 0.1 ng/mL，放疗后低于最低点 2 ng/mL，肋骨活检组织学为良性或后续成像显示肋骨病变无生长，则病变被认为是良性的。Arnfeld等人之前的研究。建议 SUVmax 阈值为 7.2，在该阈值下，这些病变应被解释为可能是良性的 [95]。尚未报道18F-PSMA-1007 PET中非特异性骨摄取的长期影响。图 4

　　非特异性骨吸收的一个例子。对一名 71 岁男性进行18F-PSMA PET/CT 扫描，其 Gleason 评分为 3 + 3 PCa，接受根治性前列腺切除术治疗（初始 PSA 水平为 6.3 ng/mL）以进行初始分期。PET/CT 扫描显示右侧第 6 肋外侧有局灶性 PSMA 摄取（SUVmax 为 5.08），没有相关的溶骨性/成细胞性病变。该病变的 CT 引导活检病理报告显示良性骨病变。该患者的随访血清 PSA 仍然很低（最低值 0.006 ng/mL）。

　　淋巴结是前列腺癌中第二常见的转移部位 [83]前列腺癌 PSMA 治疗诊断学的更新：当前应用和未来趋势。PSMA PET 成像的生物分布显示泪腺和唾液腺、肝脏、脾脏、肾脏、肠道的某些部分和腹腔神经节中的生理示踪剂摄取。此外，我们经常观察到纵隔淋巴结中放射性示踪剂的摄取。尽管此类淋巴结的吸收通常很低，但在某些情况下，反应性节点和吸收率低的转移性节点之间的明显区别可能具有挑战性。

　　PSMA 阳性纵隔良性淋巴结可见于相当大比例的患者。组织病理学水平上的 PSMA 阳性与 LN 的激活状态相关。放射性示踪剂可通过肺部淋巴系统在纵隔淋巴结内积聚。具有滤泡增生的淋巴结更有可能在 PSMA PET 成像上可见，因为它们通常具有最强的 PSMA 表达。这一发现不仅限于纵隔淋巴结。它可以发生在身体的所有部位，LN 的激活可能导致 PSMA 阳性 LN。然而，很明显，纵隔淋巴结经常被激活，因为它们经常暴露于源自肺部的炎症过程。通常，PSMA 阳性纵隔淋巴结摄取率较低。的确，定量分析显示，与 LN 转移相比，PSMA 阳性纵隔 LN 显示显着较低的示踪剂摄取。先前的研究表明，在通常表现为孤立性 PSMA 阳性纵隔淋巴结的患者中，没有患者有超过 2 个 PSMA 阳性纵隔淋巴结（图 5).相反，LN 转移，尤其是在更晚期的疾病中，通常表现为一系列明显的 PSMA 阳性病变。这种差异还有助于区分转移瘤和良性起源的 PSMA 阳性淋巴结。在 PSMA 阳性 LN 分级不确定的情况下，建议进行额外的后期扫描（例如，在放射性示踪剂注射后 3 小时），并且大多数 LN 转移将随着时间的推移增加摄取，而大多数反应性纵隔LNs 表现出相反的情况 [96]。

　　图 5一名 75 岁男性，诊断为 PCa（格里森评分为 4 + 4，初始 PSA 为 43.12 ng/mL），接受18F-PSMA PET/CT 进行初始分期。PET/CT 扫描显示前列腺床有 PSMA 摄取，椎骨有多处成骨细胞转移。右下气管旁区域（SUVmax 为 2.72）几乎没有亚厘米轻度 PSMA-avid 淋巴结，怀疑是反应性淋巴结 (A)。肺窗 ( B)中的经轴 PET/CT显示 PSMA 摄取增加与 RUL 处的网状结节浸润相关，这被怀疑是肺部感染。后续成像后，肺部病变得到改善，纵隔淋巴结显示大小无明显变化，但不再可观察到 PSMA 摄取。

　　以激素为基础的疗法或雄激素剥夺疗法 (ADT) 越来越多地用于 PCa 患者，作为手术去势的不太病态的替代方法。接受 ADT 的 PCa 患者患男性发育症的风险似乎增加，患病率高达 75% [97]。男性发育症的特征是由于荷尔蒙失调（以睾酮为代价增加雌激素）导致男性异常增大 [98]。它需要及时识别、评估和管理。

　　有一些关于男性发育症 PCa 患者摄取假阳性的病例报告。Sasikumar 等人的病例报告。[99] 描述了接受 ADT 的 PCa 患者在68Ga PSMA PET/CT 扫描中双侧男性发育的假阳性摄取。该患者的超声和 X 光检查显示双侧均未发现提示恶性肿瘤的异常发现。同样，Gozde Daglioz Gorur [ 100]的病例报告显示，男性发育症在68Ga-PSMA PET/CT 扫描与乳腺实质中的中度局部摄取相关。未观察到提示转移或复发的病理学发现。他们得出结论，男性发育症可能表现为双侧和对称的 PSMA 摄取，但在某些非典型病例的 PET/CT 扫描中也可能出现单侧或无 PSMA 摄取。

　　雄激素剥夺疗法 (ADT) 通常是晚期 PCa 男性的一线选择，但大多数 PCa 患者在接受 ADT 时会出现进展，这种疾病状态被称为去势抵抗性 Pca (CRPC)。驱动从雄激素依赖性（激素敏感或去势敏感）Pca 进展为 CRPC 的机制在很大程度上仍不清楚，尽管持续的雄激素受体信号被认为是潜在的共同因素。具有进行性疾病证据的晚期 Pca 男性，例如在 ADT 期间血清 PSA 升高、新转移或进行性现有转移，并且血清睾酮去势水平 (50 ng/dL)，被认为患有 CRPC .其中近 90% 的患者出现骨转移，导致疼痛、骨折和死亡。多种治疗方式，包括 ADT，化学疗法、免疫疗法和放射性核素疗法在 CRPC 的管理中得到推广。由于血清 PSA 升高，这些男性中的大多数最初将被识别。重要的是，CRPC 的存在并不意味着该疾病完全不依赖于雄激素，并且对旨在阻断雄激素刺激的进一步治疗有抵抗力。

　　由于这些器官的高吸收，保护肾脏、唾液腺和泪腺是 PSMA 靶向放射性示踪剂的主要挑战。唾液腺毒性已被记录为剂量限制。这显着降低了接受治疗的患者的生活质量。近期，关注177Lu-PSMA放射配体治疗安全性和有效性的报道和刊物较多。

　　Yadav 等人的系统回顾和荟萃分析。重点关注 17 份回顾性/前瞻性报告，共计 744 名接受177Lu PSMA-放射配体治疗的患者，得出的结论是 75% 的患者 PSA 水平下降，其中 46% 的患者下降超过 50%。37% 的患者出现影像学部分缓解，中位总生存期 (OS) 为 13.8 个月，中位无进展生存期 (PFS) 为 11 个月。最常见的治疗相关副作用是骨髓抑制、肾毒性和唾液腺毒性（疼痛、肿胀和口干）[21]。

　　LuTectomy 试验（开放标签、1/2 期、非随机临床试验）评估了177Lu-PSMA 在接受根治性前列腺切除术的高 PSMA 表达高风险局部或局部晚期 PCa 男性中的剂量学、疗效和毒性(RP) 和盆腔淋巴结清扫术 (PLND)。这项研究于 2020 年 8 月开始招募，预计将于 2023 年 6 月完成 (NCT04430192) [106]。

　　SPLASH 试验（一项 3 期、开放标签、随机研究）评估了177Lu PSMA-I&T（又名177Lu-PNT2002）与阿比特龙或恩杂鲁胺在减缓 mCRPC 患者影像学表现进展方面的疗效。该研究将从涉及 25 名患者的安全性和剂量测定组开始（第 1 部分），第 2 部分涉及 390 名患者的随机治疗阶段。所有患者都将接受至少 5 年的长期随访、死亡或失访（第 3 部分）。这项研究于 2021 年 3 月开始招募，大约有 415 名患者 (NCT04647526) [110]。

　　ARAT 仅被批准用于转移性去势患者前列腺临床试验。即使在没有 mCRPC 证据的 PCa 中，系统性 ARAT 现在也已获得 FDA 批准。ARAT 给药增加 PSMA 表达。此外，ARAT 可能引起放射增敏。据推测，联合177Lu-PSMA 放射配体治疗和 ARAT 可能会更好地控制 CRPC 患者的肿瘤 [111]。

　　尽管有促进 ARAT 和177Lu-PSMA 617 联合应用的生物学基础，但要回答的关键问题将包括最佳剂量、给药周期和早期使用177Lu-PSMA-617的长期安全性随后的治疗线与DNA损伤修复抑制剂的组合

　　转录活性位点通常不稳定且容易断裂，因为核小体的扭转应力和局部耗尽使 DNA 更容易受到破坏性物质的影响。专用的 DNA 损伤反应 (DDR) 是保持暴露位点基因组完整性所必需的。DDR 是 DNA 损伤传感器蛋白的复杂系统，例如，聚（ADP-核糖）聚合酶 1（PARP-1）。它在修复辐射诱导的单链 DNA 断裂方面很重要，这使得癌细胞对辐射产生抗性 [114]。因此，当与放射配体治疗联合时，PARP-1 抑制可能会引起放射增敏。PARP 抑制剂，如奥拉帕尼和 rucaparib，已被描述为对 mCRPC 有效[106、107]。

　　LuPARP 是一项澳大利亚 1 期、开放标签、多中心、剂量递增和剂量扩展研究，旨在调查177Lu-PSMA 617 与奥拉帕尼在 52 名使用新型 AR 靶向药物取得进展并具有 PSMA-avid 的 mCRPC 患者中的应用影像学疾病。患者每 6 周接受 7.4 GBq 的177Lu-PSMA-617 联合奥拉帕尼治疗。主要终点是剂量限制性毒性和最大耐受剂量。次要终点是不良事件、rPFS 和 OS。该研究于 2019 年 7 月开始招募，预计将于 2022 年 10 月完成 (NCT03874884) [115]。

　　免疫疗法改变了许多血液癌症和实体癌症的治疗策略。然而，几项评估程序性死亡受体 1 (PD-1) 和细胞毒性 T 淋巴细胞抗原 4 (CTLA-4) 抑制剂的 I 期和 II 期试验报告了 mCRPC 的有限使用。此外，尽管根据 IMPACT 试验结果，sipuleucel-T 是 FDA 批准的唯一用于 mCRPC 的癌症疫苗 [116]，但其在日常临床实践中的使用相对有限。在 mCRPC 中，有几项针对各种免疫疗法单独或与其他疗法联合进行的临床试验。针对 PD-1、PD-L1 或 CTLA-4 的不同 mAb 被测试用于 mCRP 治疗，结果不令人满意 [117]。

　　对于 mCRPC 治疗，多项研究证实177Lu-PSMA-617 具有良好的剂量测定和良好的客观反应，包括 PSA 水平和放射学结果的改善[119、120]。然而，大约 30% 的患者对177Lu 标记的 PSMA 配体没有反应。靶向 α 放疗可能对 mCRPC 治疗更有效，据报道在有限数量的患者中对177耐药的患者有效Lu-PSMA-617疗法。尽管具有良好的耐受性，但位于红骨髓附近或内部的骨转移中的高放射性积聚表明，由于溢出导致相关的发育，对活性骨髓某些区域的实际吸收剂量可能比先前研究中估计的要高得多血液学毒性的危险因素。最近的研究表明，在这种情况下，靶向 α 放射治疗对 mCRPC 患者非常有益 [121]。

　　225 Ac 是一种具有相对较长半衰期（9.9 天）的 α 发射体 [122、123]。与 β 粒子相比，Actinium-225 (225 Ac)-PSMA-617 具有明显更高的线性能量转移 (LET)。参考单中心研究的初步报告，225Ac-PSMA-617（每两周 100 kBq/kg）导致 PSA 水平降低至可测量水平以下，并且在影像学上显示出完全反应。未发现相关的血液学毒性。口干症是提到的唯一临床副作用 [124]。在 Kratochwil 等人之前的研究中。14 名 PCa 转移患者的治疗活性为 100 kBq/kg225Ac PSMA-617 每个循环每八周重复一次，证明了毒性和生化反应之间的适当权衡。在 6 名患者中发现低度血液学毒性，在 8 名患者中发现口干症。口干症是剂量限制因素，100 kBq/kg 被认为是最大耐受剂量 [125]。Sathekge M 等人最近的一项研究。评估了225Ac-PSMA-617 在 17 名晚期 PCa 患者中的治疗结果，其结果显示良好的抗肿瘤效果，通过血清 PSA 水平和68Ga-PSMA-PET/CT 评估，见于 94.1% 的患者。82.4% 的患者在治疗后发现 PSA 下降≥90%。所有患者都经历了 1/2 级口干症，但没有严重症状 [126].尽管使用225Ac-PSMA-617的靶向 α 疗法仍被认为是实验性的，但它显然有可能对晚期 PCa 患者大有裨益。

　　J591 通常用镥-177 (177Lu-J591) 标记以靶向 PCa 细胞并进行放射免疫治疗。它已在 I/II 期临床试验中得到广泛研究。177Lu-J591 于 2005 年在 35 名接受多达三剂剂量的 mCRPC 患者中首次在 I 期试验中进行了研究。骨髓抑制的剂量限制为 75 mCi/m2 ，并且 70-mCi/m2的剂量水平被定义为单剂量最大耐受剂量。在 3 至 8 个月期间 PSA 水平降低 50% 的四名患者中观察到生物活性。没有患者对解除免疫的 J591 产生人抗 J591 抗体反应 [133]。在 Tagawa 等人的一项 2 期研究中，单剂量177Lu-J591 在 47 名激素治疗后疾病进展的患者中进行了研究。共有 10.6% 的患者 PSA 下降≥50%，36.2% 的患者下降≥30%，59.6% 的患者在单次治疗后出现任何 PSA 下降。单剂量 70 mCi/m2和 65 mCi/m2治疗的 mCRPC 的中位 OS 分别约为 22 个月和 12 个月。然而，更高的剂量会导致更高级别的血小板减少症和中性粒细胞减少症 [134]。在一项 1/2 期研究中，49 名 mCRPC 患者接受了177 次Lu-J591 剂量，剂量范围在 20 到 45 mCi/m2× 2 之间，间隔两周。第 2 阶段的推荐剂量为 40 mCi/m2和 45 mCi/m2× 2. 中位 OS 为 42.3 个月，而接受较高剂量和较低剂量的患者分别为 19.6 个月和 19.6 个月。与低剂量相比，较高剂量的血小板减少症和中性粒细胞减少症的级别更高 [135]。

　　177Lu-J591具有较高血液学毒性的原因可能是因为 mAb 是一种大分子，与小分子（例如 PSMA-617）相比循环清除速度较慢。然而，与 PSMA-617 相比，J591 未显示在唾液腺或肾脏中的摄取 [136]。由于这一特性，假设225 Ac-J591 可以降低225Ac-PSMA-617中发现的唾液和肾毒性的发生率。在之前的 Tagawa 1 期试验中，22 名 mCRPC 患者接受了 7 个剂量水平的225Ac-J591，只有一名接受 80 KBq/kg 的患者出现了 4 级血小板减少症和贫血。仅在接受177Lu-PSMA-617 处理。在 64% 的患者中观察到 PSA 降低，其中 41% 的患者 PSA 降低≥50%（临床试验信息：NCT03276572）[137]。

　　有几项研究涉及 PSMA PET/CT 的潜在成本效益 [117、120]。Scholte M 等人之前的研究。显示与扩大盆腔淋巴结清扫术 (ePLND) 相比，PSMA PET/CT 和纳米 MRI 似乎具有成本效益，因为它们节省了成本，但可能会以质量调整生命年 (QALY) 的小损失为代价 [140] .

　　Gordon LG 等人之前的研究。[141 ] 评估了68Ga-PSMA PET/MRI 对具有 BCR 的 PCa的成本效益。68Ga-PSMA PET/MRI 与疑似复发性 PCa 患者的常规护理进行了比较。来自澳大利亚一项研究的 30 名具有 BCR 的 PCa 提供了重要的模型估计。主要结果是卫生系统成本和超过 10 年的预期寿命（生存）。68Ga-PSMA 的成本估计为 56 澳元、961 澳元，并产生 7.48 生命年，而常规护理的成本为 64 澳元、499 澳元和 7.41 生命年。因此，68Ga-PSMA 可能会节省成本（- 7592 澳元），并且稍微更有效 0.07 寿命年。在此探索性经济评估中，使用68与常规护理相比，Ga-PSMA PET/MRI 检测复发性 PCa 似乎具有成本效益。

　　Cardet RF等人之前的研究。[142 ] 评估了使用68Ga-PSMA-11 PET/CT 与 CI 在分期高风险 PCa 中使用作为 proPSMA 研究的一部分收集的信息相关的成本和诊断准确性[70]。结果显示，68Ga-PSMA-11 PET/CT 每次扫描的估计成本为 1203 澳元，低于 CI 成本 1412 澳元。68Ga-PSMA-11 PET/CT 具有更好的准确性和更低的成本。这导致每次额外准确的淋巴结检测节省 959 澳元，额外准确的远处转移检测节省 1412 澳元。Schwenck J 等人的类似队列分析。连续评估68Ga- PSMA PET/CT，11C-胆碱 PET/CT 和同一患者的标准 CT 成像关于 TNM 分期和基于 RT 选项。它还计算了基于 PET 的治疗与基于 CT 的治疗的成本效益。他们在两项 PET 研究中发现了一致的结果（72% 的患者），而68Ga-PSMA PET 和标准 CT之间的 TNM 分期一致性仅为 36%。不正确的分期会导致“错误的”治疗决策，因此会产生额外费用。如果与 CT 相比的额外费用不超过 3844 欧元（4312 澳元），则68Ga -PSMA PET 研究具有成本效益。他们得出结论，考虑到避免不正确的治疗，68Ga-PSMA PET/CT 对所有患者都具有成本效益 [143]。

　　近年来，PSMA 已成为放射性核素成像和治疗的有前途的靶点，以支持“治疗诊断学”的原则并促进精准医学的概念。与横截面成像相比，PSMA 靶向成像已被证明是一种非常有用的工具。虽然在更低的 PSA 水平下检测复发性前列腺癌仍将是主要适应症，但其他一些潜在的临床应用，包括导致早期治疗干预和治疗方法的早期疾病检测，需要进一步关注。PET-MRI 在这种情况下的作用特别有趣，涉及 PSMA PET 配体和 MRI 扫描的一站式测试的想法很有吸引力。然而，尽管广泛的临床应用加上迄今为止进行的广泛研究，

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