前列腺癌临床试验疗效评价指标的探索：OS可以被替代吗？-前列腺临床试验招募

　　临床实验观察时间较OS短、并且能够反映是否存在临床获益的主要评价指标，目前在晚期转移性去势抵抗前列腺癌（mCPRC）患者的相关新药研发临床试验中还相对比较缺乏。基于此，由前列腺癌临床试验工作组（PCWG2）提出了放射影像学无进展生存率（rPFS）这一指标。那么这个指标在实际应用中效果如何，它能否成为一个OS的替代指标呢？下面跟随小编一探究竟。

　　去势抵抗性前列腺癌是一种医源性疾病，主要原因是由于前列腺肿瘤细胞自身也开始分泌雄激素，自给自足促进肿瘤生长，导致虽然药物可以有效的阻断不同来源的雄激素，但疾病仍然进展迅速。几乎所有的晚期前列腺癌患者在接受内分泌治疗后，都会最终进展为CPRC。自2010年以来，审批机构主要依据OS的临床获益，相继批准了包括免疫治疗、激素治疗、化疗、放射核素治疗等类型的5种药物用于治疗mCRPC患者。

　　但OS作为主要评价指标，一方面受制于较长的随访时间；另一方面，之所以会有较长的OS，除了患者在临床试验阶段受到这些研究药物的作用以外，这种获益还可能受到某种治疗后的因素的影响。前列腺癌临床试验疗效评价指标的探索：OS可以被替代吗？-前列腺临床试验临床试验招募因此，开发一个除OS以外，还能够更早更及时反应临床疗效的指标就成为一种迫切需要。

　　前列腺癌临床试验工作组（PCWG2）于2008年制定了一套关于现代mCRPC患者临床试验的共识准则。PCWG2强调了依时指标的重要性，因为这种指标不会受到所研究的干预因素结束以后其它因素的影响。

　　其中一个比较推崇的指标就是放射影像学PFS（rPFS），rPFS不会受到研究后进行治疗的影响，但rPFS由于缺乏具体的标准，目前尚无法得以应用。PCWG2随后建立了关于rPFS的评价原则，使其可以用来鉴别出那些对疾病治疗无效的药物。前列腺临床试验其中一个原则就是“2+2”原则，即在患者治疗阶段，定义为疾病进展的标准是：首次进行放射扫描时至少发现2个及以上的病变，并且在第二次扫描时又发现额外2个及以上的病变。这个标准制定的根本原因是为了控制肿瘤耀斑（tumor flare）。耀斑现象实际上是由于肿瘤退缩而引起的骨骼愈合，但在愈合过程中患者会有疼痛的感觉，前列腺临床试验因此常把耀斑现象归为不良事件，但对于预后效果而言恰恰相反。但对于多次扫描后发生病变持续增加的情况，则就是肿瘤在持续进展和扩大的证据了。

　　基于此，随后又开发出一种定量的、能够重复使用的骨扫描检测，这样PCWG2提出的这一套理论也就可以应用于实际临床工作。此后的几项雄激素受体（AR）导向治疗的III期临床试验，COU-AA-302研究与PREVAIL研究均采用rPFS和OS作为主要评价指标。之前的文章中已经报道了恩杂鲁胺组患者相比于安慰剂组患者能够降低29%的死亡风险（P0.001），降低81%的rPFS风险（P0.001）。前列腺临床试验本研究在此基础上又进行了6种评价指标的敏感性分析，进一步评价rPFS这个指标的稳健性及其对应PREVAIL研究实际的临床意义。

　　本研究的主要目的是评价rPFS与临床结局的相关性，以及探索rPFS与OS之间的关系。

　　PREVAIL研究（NCT01212991）是一项III期、随机、双盲、安慰剂对照试验。2010年9月至2012年9月在美国俄勒冈奈特癌症研究所初次化疗后的mCRPC患者纳入本研究，收集的数据在2016年11月进行分析。入组患者按1:1比例采用中央区组随机方法分配到恩杂鲁胺组（160mg）或安慰剂组，控制的分层因素为中心。所有的患者、研究者、中心工作人员以及参加研究的赞助商工作人员均不知道具体的分组情况（盲法）。

　　共同主要评价指标为rPFS和OS，其中rPFS定义的终点事件为：由独立的评价团队给出客观的影像学进展证据，或在治疗中断后168天内出现死亡。影响学评价标准采用RECST1.1标准（软组织疾病）。

　　此外，根据研究者评价的PFS（即在第9周后通过骨扫描，至少发现2个以上的病变，并在后续至少6周以后再次进行的扫描中又发现2个以上的病变）基础上，又进行了6项敏感性分析（SA），SA1和SA2为最主要关注的结果。各项SA分析指标详细说明如下：SA1：研究结束时（2012年5月6日）研究者评价的rPFS，包括439例事件数；SA2：期中分析OS数据（2013年9月16日），包括540例事件数；SA3：根据研究者评价的rPFS来判断前列腺癌骨转移相关事件；SA4：临床进展；SA5：验证性软组织进展扫描；SA6：所有停药后死亡的患者。

　　SA2中用到的研究者评价的rPFS与OS之间的关联程度使用Spearman统计量ρ和肯德尔一致性系数τ来评价。

　　共计1717名患者入组，其中试验组恩杂鲁胺组患者年龄在43~93岁（平均72岁），对照组安慰剂组患者年龄在42~93岁（平均71岁）。

　　rPFS与OS之间在两组患者中均存在正相关关系（ρ=0.72），恩杂鲁胺组患者相关性更为明显（0.89 vs. 0.53）。两者一致性也在恩杂鲁胺组更为明显（0.72 vs. 0.37）。

　　PREVAIL研究6项预先设定的敏感性分析阐明了PCWG2定义的rPFS与临床多个重要结局指标之间关系的稳健性。对于使用恩杂鲁胺治疗的mCRPC患者而言， rPFS与OS相关性及一致性更为显著。

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