临床试验招募前列腺临床试验PSMA 成像： 前列腺癌 的首选成像方式

　　临床试验招募前列腺临床试验PSMA 成像： 前列腺癌 的首选成像方式使用新型放射性药物进行的正电子发射断层扫描计算机断层扫描 (PET-CT) 彻底改变了

　　前列腺癌 (Pca) 是最常见的癌症，也是男性第二大死因。到 2019 年，估计美国将诊断出 174,650 例新的 Pca 病例，不幸的是，预计将有 31,620 例与 Pca 相关的死亡 [ 1 ]。成像在治疗决策中起着至关重要的作用。几种新的成像技术可用于 PCa。由于可用性和成本问题，更重要的是，缺乏随机对照试验，这些新技术的常规临床应用和认可延迟出现。当前国家综合癌症网络( NCCN ) 指南推荐骨扫描 (BS) 和计算机断层扫描 (CT) 扫描作为中高风险患者的初始分期程序 [ 2]。多参数磁共振成像 (mpMRI) 的作用已在高危患者先前系统活检阴性或接受主动监测的患者中得到很好的证实。尽管 mpMRI 比全身活检检测到更多 ISUP 级 2 的病变，但在欧洲泌尿外科协会 (EAU) 指南 [ 3 , 4 , 5 ] 中，它在初始活检之前的建议强度较弱。 使用新型放射性药物进行的正电子发射断层扫描计算机断层扫描 (PET-CT) 彻底改变了 Pca 的成像领域。几十年来，几种放射性药物，如18 F-氟葡糖 (FDG)、18 F/ 11 C 胆碱、68 Ga-DOTATATE、18 F-氟环素和68 Ga 标记的前列腺特异性膜抗原 (PSMA) 已用于分期和Pca 的再分期（表 9.1 ）。每种放射性示踪剂靶向不同的代谢底物、受体或抗原。68 Ga-PSMA-PET-CT 成像在这些放射性示踪剂中具有最高的灵敏度和特异性 [ 6]，并在几种临床情况下取代了大多数 PET 示踪剂和 BS [ 7 ]。基于 PSMA 的成像不仅可以检测早期疾病复发，还可以在术中指导外科医生。本章主要关注基于 PSMA 的成像，并讨论潜在的好处和局限性。

　　PSMA 是一种 II 型跨膜糖蛋白，具有 707 个氨基酸的胞外结构域 [ 8 ]。在与细胞外结构域结合后，新的 PSMA 配体被内化并经历内体循环，从而增强肿瘤细胞的摄取和保留。 尽管 PSMA 对前列腺组织具有高度特异性，但它也在几种健康组织中表达，包括唾液腺、神经内分泌组织、小肠和肾脏（图9.1）[ 9 ]。副交感神经节的生理摄取，最常见的是腹腔、颈部和骶前神经节，可能类似于淋巴结 (LN) 转移。对 CT 上的位置、摄取模式、强度和解剖外观的了解可以指导这种正常变异的识别 [ 10 , 11 ]。尽管基于 PSMA 的放射性示踪剂的生物分布略有不同，但68Ga 标记的 PSMA 主要通过肾脏排泄，也可见在输尿管中的生理摄取。如果输尿管的路径没有很好地追踪，输尿管中的活动可能会模仿 LN 转移。由于高放射性示踪剂在肾脏和膀胱中的摄取或排泄，晕伪影可能会人为地降低邻近活动（如 LNs 12 ）的活动。引入了几种技术，包括使用呋塞米和延迟成像，以区分生理性泌尿活动和病理性摄取12。

　　一名 70 岁的前列腺癌患者（Gleason 评分 4 + 4 和 PSA：14 ng/ml）接受68 Ga-PSMA-PET-CT 成像进行初级分期显示（a）最大强度投影（MIP）PET 图像显示唾液腺、肝脏、脾脏、肾脏、小肠、输尿管、膀胱的生理摄取和原发性前列腺癌的摄取增加。(b) 和 (c) 轴向 PET 和 PET-CT 融合图像显示位于左外周区中部的原发性前列腺癌的摄取增加（SUV最大值：5） 在 PCa 中，与健康的前列腺组织相比，PSMA 的过表达量约为 100-1000 倍。超过 90% 的 PCa 病变会出现过度表达 [ 12 , 13 ]。此外，它的表达随着格里森等级的增加而增加。向不依赖雄激素的 PCa 转变最终导致 PSMA 进一步表达 [ 14 ]。PSMA 表达也具有预后价值；具有强 PSMA 表达的肿瘤具有较高的生化复发 (BCR) 风险 [ 15 ]。前列腺临床试验 虽然 PSMA 成像在 Pca 成像中很敏感，但在 PSMA-PET/CT 中，10% 的前列腺癌没有或只有很少的摄取，这反映了低 PSMA 表达 [ 16 ]。大多数 PSMA 阴性病变见于接受多种化疗和雄激素剥夺疗法 (ADT) 的重度治疗患者、具有神经内分泌分化的低分化肿瘤患者、去分化腺泡 PCa [ 17、18 ]。FDG 等其他放射性示踪剂可用于这些 PSMA 阴性转移性病变。在解释 PSMA-PET 成像时，必须考虑 PSMA 摄取和先前 ADT 之间的关系。还发现短期应用 ADT 会增加 PSMA 的表达 [ 19 , 20]。 在几个肿瘤的新血管系统中也检测到 PSMA 表达 [ 21 ] 并且在 PSMA 扫描上可能看到几个非前列腺、良性和恶性摄取位点（图9.2）。表9.2总结了文献中报道的非前列腺良性和恶性摄取部位的简要示例 [ 22 , 23 ]。

　　一名患有肝细胞癌 (HCC) 的 55 岁患者，最近被诊断为前列腺继发原发性癌症，格里森评分为 4 + 3。该患者接受了68 Ga-PSMA-PET-CT 成像进行初级分期。(a) 最大强度投影 PET 图像显示前列腺原发性摄取增加（SUV最大值：3）（箭头）和肝脏第 6 段的局灶性摄取（SUV最大值：5）。（箭头）被诊断为残留 HCC。(b) 和 (c) 轴向 PET-CT 融合图像显示原发性前列腺癌的摄取增加（箭头）和肝段 6（箭头）的局灶性摄取（d）轴向对比增强和（e) 弥散加权 MRI 图像显示残余 HCC 分别具有增加的血管分布和弥散受限（箭头）

　　生产了几种基于 PSMA 的放射性示踪剂（表9.1 ），68 Ga PSMA-HBED-CC（也称为68 Ga-PSMA-11）是临床实践中使用最广泛的放射性示踪剂。由于18 F-标记的 PSMA 靶向 PET 显像剂（例如18 F-DCFBC、18 F-DCFPyL、18 F-PSMA-1007）具有良好的物理特性，人们对临床使用的兴趣越来越大，回旋加速器提高了生产能力，并改善了成像特性。18与其他 PSMA 配体相比，F-PSMA-1007 主要具有肝胆清除作用。它显示肾脏、膀胱和泪腺的摄取量显着降低，而肝脏、胆囊、脾脏、胰腺、肌肉和唾液腺的摄取量显着降低 [ 39 ] 18 F-PSMA-1007 的非尿排泄可能有利于描绘局部复发或盆腔 LN 转移。研究证明，与68种 Ga 标记的 PSMA 配体相比， 18种 F 标记的 PSMA 配体表现相似，甚至更好[ 40 ]。 PSMA PET 通常由 PET-CT 扫描仪完成，但是 PET-MRI 混合设备的引入提供了 Pca 的一站式成像。MRI 提供的多参数数据和卓越的软组织分辨率提高了局部分期的准确性。

　　根据 NCCN 和欧洲泌尿外科协会 (EAU) 指南，T 分期主要通过直肠检查和活检结果进行。mpMRI 是预测 T 阶段的首选方法，并且使用量大大增加。成像方式的准确性在主要治疗选择（主动监测、局部治疗或确定性治疗）中尤其重要 [ 2 ]。 在原发性 PCa 中， 68 Ga-PSMA-配体 PET/CT的诊断准确性和解释方法由多个研究组进行了研究。一些作者使用在外围区域中高于背景的吸收增加作为积极标准，而其他作者使用了几个 SUV最大值（通常在 3.2 左右）[ 41 , 42 ]。为了解决图像评估中的这些差异，提出了两种解释模型；PSMA-RADS 是一个 5 点量表解释系统，数字越大表示 PCa 的概率越大 [ 43]。前列腺癌分子成像标准化评估 (PROMISE) 解释标准是一种更复杂的解释算法，它考虑了临床情况和其他成像方式的结果。简而言之，对于原发性肿瘤，如果患者以前没有 mpMRI，则肝脏上方的任何局灶性摄取都被认为是原发性肿瘤。如果患者的局灶性摄取高于血池摄取，并且 mpMRI 显示相应的 PIRADS 4 病变，那么这种摄取也被解释为原发性 Pca 阳性 [ 44 ]（图9.3）。

　　一位患有前列腺癌的 62 岁患者，Gleason 评分为 4 + 4，PSA 水平为 24 ng/ml，前列腺临床试验接受了68 Ga-PSMA-PET-CT 成像进行初步分期。(a) MIP PET 显示原发性 Pca 摄取增加（箭头） (b) 轴向 PET-CT 融合图像显示位于前列腺右侧的原发性 Pca 摄取增加（箭头）。PCa 从顶端延伸到基部并侵入右侧精囊（箭头）

　　试药员

　　一位患有前列腺癌的 72 岁患者，Gleason 评分 4 + 4，PSA 水平为 21 ng/ml，接受了68 Ga-PSMA-PET-CT 成像以进行初级分期 (a) MIP PET (b) 轴向 PET-CT融合图像显示原发性前列腺癌（箭头）和右侧髂旁淋巴结（黑色箭头）和输尿管（红色箭头）的摄取增加（c、d、e）轴向 PET/CT 融合和 CT 图像显示直肠周围淋巴结转移，右侧髂旁淋巴结（白色箭头）和左侧输尿管活动（绿色箭头）

　　大部分接受初步局部治疗后的 BCR 患者仅在盆腔出现淋巴结复发，并且可能仍可用于局部治疗，例如 RT 和/或挽救性淋巴结清扫术 (sLND)。sLND，在有经验的手中可能会增加无转移期并延迟 ADT。但CT/MRI对LN成像缺乏足够的敏感性和准确性，不能指导手术。如前所述，PSMA-PET 在 LN 检测中比 CI 更准确。68Ga PSMA-PET 可以将外科医生引导至转移性 LN。然而，特别是在先前治疗区域的转移性 LN 的抢救设置中发现是困难的，并且 SLND 的结果各不相同。新型 Tc-99m 标记的放射性示踪剂可以通过使用伽马探针提供术中指导并导致更准确的切除。毛雷尔 T 等人。研究了基于99m Tc 的 PSMA 放射引导手术 ( 99m Tc-PSMA-RGS) 去除 31 名 Pca 患者复发性 PCa 病变的可行性和短期结果。在标本的基础上，放射性评级的敏感性为 83.6%，特异性为 100%，准确度为 93.0%。使用99m Tc-PSMA-RGS，术前可见所有病变68可以去除 Ga-PSMA-11 PET。此外，99m Tc-PSMA-RGS 在两名患者中检测到小至 3 mm 的其他转移灶。在 20 名患者中观察到 PSA 降低至 0.2 ng/ml 以下。抢救手术后，41.9% 的患者保持无 BCR（中位随访时间：13.8 个月），64.5% 的患者继续无治疗（中位随访时间：12.2 个月）[ 80 ]。Knipper 等人。Martinin-Klinik 的研究比较了具有相似术前特征的患者组中的传统手术方法 (CSA) 和 PSMA 放射引导手术。在 29 名患者中，解剖区域仅基于68 Ga-PSMA-PET 成像，而 13 名患者接受了99mTc-PSMA-RGS。最终病理学显示 9 名 CSA 患者 (31%) 没有转移，而在接受 RGS 的患者中，术前68 Ga-PSMA-PET 上的所有可见病灶均被切除。CSA 组与 RGS 组的 PSA 下降率一般分别为 50%、29% 和 7%，分别为 50%、29% 和 90%，分别为 100%、92% 和 53%（所有 p 0.01) [ 81 ]。定义了几个预后因素来预测接受 PSMA 靶向 RGS 治疗的患者的结果。在术前 PSA 值较低（p = 0.004，HR：1.48）和术前 PSMA 配体 PET 中存在单个病变（14.0 个月对 2.5 个月，p = 0.002）的患者中观察到显着更长的中位无 BCR 生存期 [ 82 ] .

　　PSMA 在几种肿瘤的新血管系统中表达（表9.2）。在这些肿瘤中，肾细胞癌（RCC）是最有希望被 PSMA-PET 检测到的肿瘤（图9.8 ）。FDG 等其他示踪剂的新血管形成增加和低灵敏度使 PSMA-PET 成为分子成像的替代品。Raveennthiran S 等人。发表了一系列患者接受68 Ga-PSMA-PET/CT 扫描进行 RCC 分期或再分期的病例。在 16 名患者的初级分期中，75% 的患者表现出强烈的原发性病变，其中大部分为透明细胞亚型。43.8% 的患者改变了治疗方案。对 22 名患者和68名患者进行了再分期扫描Ga-PSMA-PET/CT 改变了 40.9% 患者的管理方式。由于发现了疑似转移的新位点，以及发现了 CI 无法检测到的同步原发灶，管理发生了重大变化 [ 36 ]。迈耶 AR 等人。在一项临床试验（ ClinicalTrials.gov标识符NCT02687139）中研究了 PSMA 靶向 18 F-DCFPyLPET/CT 在推测为寡转移性透明细胞 RCC 患者中的效用。寡转移性透明细胞 RCC，定义为 CI 上≤3 个转移灶。CI和18的检出率用于识别疾病部位的 F-DCFPyL PET/CT 分别为 66.7% 和 88.9%。在 CI 检测到的 21 个转移性病灶中，17 个（81.0%）有放射性示踪剂摄取。在 4 名 (28.6%) 患者中，在18 F-DCFPyL PET/CT 上发现的病灶比 CI 多 12 个。值得注意的是，3 名 (21.4%) 患者不再被认为是寡转移的 [ 83 ]。尽管 PSMA-PET 在 RCC 中有效，但成功似乎仅限于透明细胞类型。尹 Y 等人。研究了18 F-DCFPyL PET/CT 成像用于检测转移性非透明细胞 RCC 患者疾病部位的效用。73 个病灶中只有 10 个（13.7%）被归类为具有明确的放射性示踪剂摄取（中位 SUV max= 3.25，范围 = 1.2–9.5)，因此与透明细胞 RCC 不同，本研究的结果表明基于 PSMA 的 PET 不适合对其他 RCC 亚型进行成像 [ 84 ]。PSMA-PET 也用于尿路上皮癌的成像。对三名转移性尿路上皮癌患者进行了18 F-DCFPyL PET/CT 成像，允许检测尿路上皮癌部位，尽管放射性示踪剂摄取水平较低。尿路上皮癌 PSMA 的相对低表达可能限制了这种恶性肿瘤的 PSMA 靶向 PET 成像的效用 。

　　一名 55 岁的肾细胞癌患者。患者接受了68 Ga-PSMA-PET-CT 进行再分期。(a) MIP PET 图像 (b,c) 轴向 PET-CT 融合图像显示肾切除部位复发性腔静脉旁病变（SUV max：6）（箭头）和第 2 节段肝脏病变（SUVmax：4）的摄取增加（箭头）

　　基于 PSMA 的成像已成为 Pca 患者的首选成像方式。当使用 PET-MRI 混合设备执行时，它可以提供 Pca 的一站式成像。它具有很高的临床影响并改变了超过 54% 的患者的管理，主要是在复发环境中。正在进行的临床试验的结果将进一步确立基于 PSMA 的成像在临床常规中的作用。