创伤性关节炎实验与临床研究的现状与展望

　　中的炎症及其与临床症状和其他病理变化之间关系的实验研究现状以及创伤性关节炎诊断和治疗的临床进展做一探讨，并加以展关键词：创伤；关节炎；实验；临床ExperimentalclinicalstudytraumaticarthritisYANGShu-hua,LIANGYuan-xin（DepartmentOrthopedics,UnionHospitalTongjiMedicalCollage,HuazhongUniversityTecnology,Wuhan430022,China）Abstract:Traumaticarthritisarticlewediscussmaticarthritisitsrelationclinicalsymptomotherpathologicalchangesexperimentalstudiesclinicalprogresstraumaticarthritistherapy,meanwhilewelookfutureKeywords:trauma;arthritis;experiment;clinical创伤性关节炎是骨关节炎（OA）中的一种，骨关节炎是起滑膜关节疼痛的慢性疾病，严重的甚至能够致残。骨关节炎可以分为原发性骨关节炎或继发性骨关节炎，或根据部位（如膝关炎等）及伴随情况（如软骨钙质沉着症等）分类。如果患者有明确的创伤史且有继发骨关节炎的表现，我们则称之创伤性关节炎。在过去的10年中，创伤性关节炎在基础与临床方面的研究屮取得了一系列展，本文就创伤性关节炎的研究现状作一述评，并加以展望。实验研究创伤能够促进软骨细胞的老化,进而促进关节病变的发生，这一观点在最近Kopec的研究中也得以证实，此研究发现，在儿童时期多次经历关节创伤的患者会提高日后发生关节炎的危险性。一般认为，创伤性关节炎一旦发生，关节的退变过程将不可避免。由于创伤性关节炎中软骨被破坏，骨赘和软骨下骨硬化可能是机体对软骨破坏代偿的结果。骨赘和软骨下骨硬化可能进一步促进了软骨的退很多学者都对创伤性关节炎的病理生理机制进行了研究，而目前对于炎症和血管形成促进创伤性关节炎发展机制的研究比较多。1.1创伤性关节炎中存在炎症创伤性关节炎通常被认非炎症性疾病，区别于其他炎性关节炎（如类风湿性关节炎管如此，近期的很多研究都表明炎症能够引起创伤性关节炎的症状及促。现在，已有很多证据能够证明，在创伤性关节炎中，炎症是十分普遍的，在与无病的对照组比研究中发现，创伤性关节炎患者血液循环中的炎症指标[如C反应蛋白（CRP）等]较高膜的组织学检查通常能发现炎性细胞浸润，包插巨噬细胞和T细胞，而炎性MRI发现，在73%相对早期的创伤性关节炎患者中有滑膜的这种滑膜的增厚与微弱的慢性滑膜炎症有关。血中CRP的升高可能反映了受累关节由循环中的细胞因子介导的亚临床炎症。口细胞介素-6CIL-6）是由滑膜细胞、成骨细胞和软骨细胞分泌的细胞因子，在滑膜炎时，IL-6会上调并能促进血管生成，IL-6被认为是刺激CRP生成的主要因子，而在创伤性关节炎的滑液中IL-6能够通过免疫方法测到。对于创伤性关节炎中慢性滑膜炎的原因现在仍不清楚。滑膜炎的组织学表现，在有软骨钙质沉着的创伤性关节炎中更为常见。磷酸钙沉积结晶（CPPD）不太可能引起急性炎症，而能促成慢性滑膜炎及血管在软骨钙沉着处生所以有学者认为：除了中性粒细胞的急性作用，CPPD、单核巨噬细胞泌的细胞因子（如TNF）、IL-6、IL-8也能激发炎1.2炎症与疼痛及关节损伤的关系与急性炎症相比，我们对于慢性炎症引起症状的机制了解的较少。CRP轻度升高，巨噬细胞在滑膜甚至集合淋巴结内浸润等炎症的特点与创伤性关节炎的发热、发红、软组织肿胀等典型的临床表现没有直接的联系；但慢性滑膜炎与感觉神经的改变、神经递质和神经调质的合成和释放的改变有联系。此外，有炎症反应的滑膜细胞更新加快，成纤维细胞和血管增生，巨噬细胞出现，细胞的凋亡增加。滑膜组织的更新伴随着神经末梢的生长，而周围神经的生长会增加疼痛敏感性。炎症引起疼痛的情况取决于关节内感觉神经的分布情况。包含了物质(SP)和降钙素基因相关觉神经分布于滑膜、韧带、肌腱、软骨板和软骨结合处，正是无髓神经介导了创伤性关节炎患者的慢性、烧灼样疼痛；而关节囊及关节内的有髓神经纤维可能介导了运动或受压吋的疼痛。在出现炎和PGF2A和8R-15S-15-脂质氧化酶产物(8R15SdiHETE)等化学因子释放入关节腔，增加了神经的敏感性，导致了在一定刺、前列环素等炎症因了和酸中毒环境甚至能在没有机械刺激的情况下刺激神经。随着炎症过程的反复发生，除神经生长因子外,膜产生的IL1、IL-6、IL8和TNF-A等的相应基因表达也会上调,些因子会进一步增加神经的敏感性。除了引起疼痛症状，炎症可能进一步促进创伤性关节炎的退变。X线表现严重的创伤性关者通常血中CRP水平较高。TNF-A和IL-1促进软骨细胞分泌金属蛋白酶(MMPs)和纤维蛋白溶酶原激活齐!J,这些物质能够使蛋白多糖和胶原等基质降解。软骨细胞本身也分泌IL-1,并以泌。上述的这些因素都能引起创伤性关节炎中关节的损伤。1.3炎症和血管形成的相互关系滑膜、骨赘、关节软骨自分泌的方式进一步促进MMPs和纤维蛋白溶酶原激活剂的分Jiff的血管形成是创伤性关节炎的病理特点之一通过成骨细胞表达血管生成素等因了，甚至软骨下骨也能促进创伤性关节炎的血管形成，性炎症和血管形成是密切相关的过程，并能相互促炎症介质能够直接或间接地刺激血管形成。产炎症介质的细胞(包括巨噬细胞和肥大细胞等)在慢性炎症的滑膜中广泛的分布。在有异常血管形成的绝大部分位置都能发现巨噬细胞，例如滑膜炎和肿瘤。在体内由巨噬细胞产生的炎症介质能够诱导血管生成。口噬细胞也能刺激其他的细胞生成，如内皮细胞和成纤维细胞；并刺激其产生血管生成因子，如血管内皮生长因子(VEGF),从而刺激血管生成此外，淋巴细胞产生碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)和VEGF等血管生成因子，中性粒细胞也参与了诱导血管生成的早期过程。除了炎症细胞,炎症环境也能刺激血管生成，炎症组织的缺氧环境是血管生成的强力刺激因素。在缺氧时VEGF基因表达上调，刺激血管的生成以解决组织缺氧的情况。血浆外渗及纤维素沉积也能引起血管生成因环密度的增加和血管牛成素表达的增加有联系，进一步表明缺氧可能是诱导血管形成的另一因素。创伤性关节炎中滑膜血管的增加反应了血管生成因素和抗血管生成因素之间的平衡被打破。内皮细胞增殖程度及血管密度的增加使得滑膜内巨胞的浸润和VEGF表达程度增加，而这表明了滑膜管形成可能很大程度是由滑膜炎引起的关节炎临床试验。血管生成可能对于炎症的持续存在十分重要，而不是引起炎症反应。新形成的血管对于大分子通透性较强，促进了水肿的形成。新血管高度表达内皮细 胞选择素， 对炎症细胞浸润提供了有利的条件；并运送炎症细胞、 营养和氧，使得 炎症得以维 持。血管生成通过增加炎症细胞的浸润, 分泌更多的血管生 成因子，从而进一步促进更多的血管生成。因 而有学者推测，在滑膜炎 早期，血管生成可能促使 急性炎症向慢性 炎症转变 滑膜血管生成和炎症能够在各种程度的 病变中观察到，表明这不是创伤性关节炎早 期或晚期所特有的表 现。虽然在创伤性关节炎患者中有滑膜炎和血管生 成的都达到了一 定的比例，但这些研究是否能反应创伤性关节炎的全 部患者，炎 症是否普遍存在于所有创伤性关节炎患者，仍不能过早下结 临床研究2.1 诊断通过病史、临床查体、影像学及病理学 资料, 我们 能够诊断创伤性关节炎，但却难以在发病早期诊断。冃前影像 学资料仍 是诊断创伤性关节炎的最重要依据。 2.1.1 影像学除了有创伤的病史，影像学资料对 于诊断 形成、骨囊性变和软骨下骨硬化等改变。而一些量化的评 分系统也被 用于 评价创伤性关节炎。早在1989 年,Dacre 和Huskis- son 就采用计算 机技术对胫股关节间隙进行评价。如今出现的数字X 线成像能够允许对 图像进行放大 （通常 4〜10 倍），并有更好的空 间分辨力，有利于对 线平片进行更为精确的评价。目前MRI 被广泛应用于临床创伤性关节炎实验与临床研究的现状与展望，它虽然不能取代传统的 线检查，但其对于评价软骨缺损程度及关节周围 的软组织情况有 较好的效果。CT 相对于平片的优势在于它能够提供关 节的轴位断层图像。由于不能 提供解剖学上的细节，放射性核素扫描不 能充分的评价关节的退变 情况，然而也有研究表明，铸标记的双磷酸盐 在关节 的沉积，可能 预示着患者关节软骨以后将发生缺损。超声对于 评价关节软骨的完 整性效果不错，但在多 数负重关节，超声可能不容 易达到关节软骨。 影像学虽然可以对创伤性关节炎进行一些客观指标的 评价，但这与 临床症状之间没有确定的联系，女口：出现骨赘与膝关节 疼痛之间联 系紧密，但关节 间隙狭窄程度却与症状没有太密切的联系。 创伤性 关节炎的严重程度更多的取决于对功能影响的程度，而不是影像 的严重程度[10] 2.1.2生化指标目前创伤性关节炎主耍依靠病史及影 像学来 诊断，而影像学改变通常发生在晩期，此时的创伤性关节炎 是不可逆转 的。而理论上，在创伤性关节炎早期其生化指标就会有 所改变，理想的 指标应该是对于病变敏感，可靠并且能够定量测 量的。目前所采用的一 些指标都不具备很好的特异性，但它们能够 反映骨、软骨和滑膜的重建。 软骨低 聚物基质蛋白（COMP）是反 映软骨破坏的指标;C-反应蛋白、 金属蛋白酶等则是反映滑膜炎的 指标；毗I 林噪和骨唾液蛋白则能反映 骨周转率。采用这些指标最 主要的问题是，软骨绝大部分存在于椎间盘 和肋骨、肋软骨连接处, 创伤性关节炎的早期引起的 这些指标的改变可 能是极其微小的。最 究表明，将TNF受体 和846 抗原决定簇3 2.2治疗创伤性关节炎的治疗方法虽然很多，但其效 一，且有一定的限制。其治疗主要包括：控制疼痛、改善关节功能和阻 止疾病的发展3 面。现在的观点认为，对患者应该进行个体化治 疗，医生应该和患者共同决定治疗方案。 2.2.1 非药物治疗国外的很多研究都表明了非药物治疗的 重要性o Walker-Bone Meta分析