艾灸治疗膝骨关节炎的随机对照临床试验研究计划书docx

　　关节炎临床试验艾灸治疗膝骨关节炎的随机对照临床试验 研究计划书 一、目的意义及国内外研究现状 灸法是以艾为主要施灸材料，点燃后在体表穴位或病变部位烧灼、温熨。借 其温热、药物的刺激作用，以治疗疾病的一种方法 ⑴。灸法是最古老的非药物疗 法之一，是古代针灸临床常用的方法，灸法的产生早于方药，就针灸而言，灸法 可能更先于针法。湖南长沙马王堆三号汉墓出土的帛书《足臂十一脉灸经》 、《阴 阳十一脉灸经》是现存记述灸法最早的中医文献，两书均是以灸”来命名，且《足 臂十一脉灸经》中对于经脉所主病候，只以 灸^＞脉”述之。《灵枢 官能》明确 指出 针所不为，灸之所宜”《医学入门》说： 凡病药之不及，针之不到，必须 灸之”长期以来艾灸疗法为我国人民的健康保健做出了突出贡献。艾灸治疗范 围广，操作方便,在临床上常常显示出独特的疗效。 膝关节骨性关节炎（0A）在中老年人群中十分常见，其疼痛与功能障碍严 重影响患者的生活质量［2,3］。OA发病率女性多于男性，60岁以上的人群中患病 率可达50%, 75岁以上的人群中则达80%。该病的致残率可高达53%⑷。目前 没有治愈骨关节炎的方法，治疗仅限于症状的缓解，骨关节炎国际研究学会 （OARSI，Osteoarthritis Research Society International出版的治疗指南强调药物和 非药物联合治疗方法。目前临床多采用非类固醇类消炎止痛药物（ NSAID ）⑸， 但这类药物副作用明显，大多不能长期应用，尤其对胃肠道的影响常使患者不能 耐受而终止治疗［6, 7］。作为一种自然疗法，与西药比较，针灸无胃肠道反应等副 作用，而且临床疗效显著，故广受患者青睐。针灸包括 针”和 灸”两种疗法。针 刺治疗膝关节炎的临床随机试验已经有很广泛的报道，并且有系统回顾和 mete 分析显示针刺治疗膝关节炎疗效肯定［8-10］，最近发表的一篇系统评价结果表明， 与对照组相比，针灸能短期改善疼痛和功能［11］。然而艾灸治疗膝骨关节炎的精心 设计的、随机的、安慰剂对照的临床试验却很罕见。 中医认为OA属于痹”的范畴。《素问痹论》曰：风寒湿三气杂至，合而为 痹”多用行气活血，祛除风、寒、湿、热邪等方法，以达到治疗目的。灸法在 古代的医疗保健中发挥着重要作用，现代医学的研究也认为灸法可以调节脏腑功 能，促进人体新陈代谢，提高机体的免疫功能，达到防病治病的效果［12］。传统艾 灸采用燃烧的艾使局部产生温热效应，具有温经散寒、活血逐痹以及防病保健等 功效，常被用于治疗关节病，也即中医所说的肾阳虚、寒盛、血瘀型的痹证。艾 灸不同于针刺，无需刺入皮肤也不用特殊手法， 易重复，可减少操作者之间的变 异而更易于进行规范化的临床研究。 目前灸法临床研究普遍存在着对方法学重视不够，缺乏严格的按照随机对照 试验标准的科研设计和系统的临床观察， 尚未形成规范的研究体系。虽然国内有 大量临床实验报道了传统针灸治疗膝骨关节炎的疗效，但大多数的报道都是阳性 报道。如孙奎［13］等比较了传统针灸（41例）和双氯芬酸钠（39例）治疗肝肾不 足型膝骨关节炎的4周的临床疗效（每日一次，每周五次），结果发现 2组治疗 结束后都有明显的症状改善，2个月随访时传统艾灸组的症状改善明显好于药物 组。然而大多数研究设计质量不高。常见的方法学问题有： a没有充足的统计 方法计算样本含量，样本偏小；b、随机方法不合适，对照组设计不合理或缺乏 随机对照；c、无盲法或不恰当的安慰对照的盲法，或对于评估者及其他人员的 盲法隐藏不恰当；d、纳入标准不明确、诊断标准不规范、疗效评价标准不统一， 使得结果无法同其他膝骨关节炎的试验作比较； e、没有充足的随访时间以确定 治疗的长期作用；f、统计分析方法不恰当。虽然传统艾灸广泛应用于膝骨关节 炎的治疗并且临床上取得了令人鼓舞的效果， 但是目前设计不合理的试验使得正 确评价这种传统治疗方法变得不可能。运用严格的研究方法精心设计的临床实验 是需要的也是迫切的。我们将实施一个随机的、安慰对照的传统艾灸治疗膝骨关 节炎的临床试验。 北京中医药大学赵百孝教授发明了实用新型自贴式艾炷， 艾炷包括艾粒、底 托，其中底托为圆筒形，底托的顶部为隔燃层，底托上部及底托下部的中间夹有 缓冲片，缓冲片外环的内外径与底托的内外径相同， 其中心为带有许多小孔的小 圆片，缓冲片中心的小圆片通过两翼与外环相连。真艾灸治疗时， 底托贴在穴位 上，艾粒在皮肤上方约8毫米处燃烧。假的装置在外观、燃烧过程、燃烧后残留 物方面都类似，但假艾炷的底座有绝缘金属膜能分离热量和烟雾， 防止他们辐射 到皮肤。一项以验证该装置的试验已成功地进行了报道 ［14］。本艾炷可避免烫伤、 使用安全、方便、效果高，适于在艾灸临床试验中作为安慰对照。 本项目将引 入该装置，实施一个安慰对照的艾灸治疗膝骨关节炎的随机双盲临床试验， 均治 疗6周以评价其疗效。 对于OA的具体的发病机理目前还不清楚。娄思权对 OA的定义是：可动关 节由于关节软骨退行性变和在关节表面、 边缘形成新骨为其特征的内在的非炎症 性疾病。其关节的变化可分成两个病理过程：（1）关节的原发性增生性改变，主要在 软骨周围及滑膜；（2）关节软骨的退行性变［15］。由此可见软骨的退变在 0A的发 病过程中占有重要的地位，虽然目前普遍认为0A是非炎症性疾病，但病理过程 中也会出现炎症因子大量释放，造成滑膜和关节周围组织炎症。治疗 0A也应该 从其发病机理入手，单纯的镇痛消炎只能暂时缓解患者的症状，并不能从根本上 治愈骨关节炎。 软骨寡基质蛋白（cartilage oligomeric matric protein COMP）是目前应用最多 的关节疾病标志物。COMP由瑞典LUND大学Dick Heinegard教授于1992年首 先描述,它是由五个独立的次级单位由二硫键相连的五聚蛋白 ［16］。最初的研究显 示，血清中COMP水平升高与骨关节炎的影像学进展呈正相关［17］。新近的研究 证实，即使在骨关节炎早期，血清中 COMP水平即明显升高，且类风湿性关节 炎患者的血清中COMP变化没有骨关节炎显著［18］。由于COMP只在关节内高表 达，有明显的组织特异性，因此其作为关节病损的标志物已越来越受到重视。 尹 战海等研究发现［19］血清COMP作为关节软骨损伤的标志,在OA患者的血清中 COMP的含量明显高于正常对照组并且其含量与反应关节炎症严重程度的 ESR、 CRP水平有相关性。有研究［20］发现IL-1可促进软骨基质的降解、参与炎症反应、 促进骨吸收及成骨细胞样细胞的增殖，更为重要的是通过抑制透明软骨特征性 nK型胶原的合成，促进I、川型胶原的合成，使软骨的结构蛋白发生质的改 变，这在骨关节炎的发生中要比促进软骨基质的降解更有破坏性。环氧化酶 (cyclooxygenase COX)是花生四烯酸生物合成前列腺素的限速酶。 有研究表明［21］， COX-2在膝骨关节炎的发生发展中起重要作用，在 OA软骨细胞中有高表达。 本实验将采用真正的假灸、双盲等新颖、严格的临床设计和研究方法，进行 一项随机、双盲、对照的艾灸治疗膝骨关节炎的临床试验关节炎临床试验， 采用国际通行的疗效 评定标准-西安大略和麦克马斯特大学骨关节炎调查量表 (WOMAC VA3.1)问卷 进行疗效评价［22］;同时检测患者治疗前后血清中 COMP、IL-1、COX-2含量的 变化以探索艾灸治疗膝关节骨性关节炎的机制，为临床医疗提供科学研究证据； 并通过动物实验以验证临床的结果，为膝骨关节炎的早期诊断及治疗提供依据。 二、主要研究内容、试验方案、主要技术路线、预期成果 【主要研究内容】 1?探讨艾灸治疗膝骨关节炎的有效性和安全性 2?探索膝骨关节炎患者炎症相关指标和软骨代谢指标之间的关系 ，并由此进一步 探索艾灸治疗膝骨关节炎的机制， 【试验方案】 1样本量计算 根据文献的资料［5］及我们前期试验结果以及文献报道［23］womac指数下降 36%为有效进行计算，每组41例患者的样本已能比较出各组间的统计学差异。 为防止样本脱落造成缺失，每组收取 51例病例。 2患者招募及分组 在浦东新区中医院罗山分院附近社区进行招募受试者的工作。 先进行电话排 查，再进行临床症状的排查，初步排除不符合要求的患者；然后，将患者按照具体 的纳入、易9除标准，招募最终完全符合标准的受试者。根据纳入排除标准，选取 102名膝骨关节炎患者作为受试者。 专人负责由电脑产生随机数字表，将纳入的病人根据随机数字表分为两组: 艾灸组、安慰艾灸组，每组51人，纳入病人姓名及两组代号均由专人记录并保存， 治疗人员只记录病人编号，有专人对结果进行评价。病人、治疗操作人员和评价 者均不知道分组情况。 3诊断、纳入、排除标准 3.1诊断标准 美国风湿病学院标准对膝骨性关节炎的诊断标准 [24]:①一个月里大多数日 子膝痛；②X线片示关节边缘骨赘；③关节液检查符合骨性关节炎；④年龄大于40 岁；⑤晨僵小于30分钟；⑥关节活动时弹响声。具备以上①②或①③⑤⑥或 ①④⑤⑥者即可诊断膝关节骨性关节炎。 3.2纳入标准 1） 符合美国风湿病学院标准诊断膝骨关节炎标准，至少 6个月病程； 2） 在过去一个月中大部分日子里膝关节至少中度疼痛； 3） 年龄75周岁以下； 4） 病人可以继续服用参与本试验前所使用的相关药物，如控制疼痛采用镇 痛剂或非类固醇抗炎药等，但是不能服用激素类药物，并同意在治疗过程中不随 意更换药物者； 5） 有X线证明骨关节炎的变化（K&L评分＞2）（ Kellgren Lawrence Grade评 级标准：0级：正常；1级：可疑关节间隙减小及唇状骨赘；2级：明显骨赘及 关节间隙可疑变窄；3级：中度多发性骨赘形成，关节间隙明显变窄，软骨下骨硬 化，及可疑骨末端变形；4级：大量骨赘形成，关节间隙明显变窄，严重软骨下骨 硬化及明显畸形）； 6） 签署知情同意书。 3.3排除标准： 1） 过去3个月内接受激素治疗者； 2） 过去6个月内接受关节内透明质酸酶注射； 3） 过去1年内接受了关节冲洗或关节内窥镜检查； 4） 妨碍实验设计的安全参与和影响研究完成的疾病，如过去 3个月患有心 肌梗塞或中风、充血性心力衰竭、严重慢性阻塞性肺疾患、癌症、糖尿病、严重 的全身性疾病及严重精神病； 5） 过去30天内使用过任何试验药物； 6） 有出血倾向体质病史或临床表现，包括目前正在使用抗凝剂； 7） 炎性关节炎（如类风湿或银屑病型），本试验将在纳入之前，对受试者进 行类风湿因子、血沉、抗O的检测，排除类风湿性关节炎的可能性； 8） 同时参与其他研究； 9） 曾做过膝关节置换手术者； 10） 过去参与过受试者盲法的艾灸治疗； 11） 对艾灸烟雾过敏者； 12） 同时局部使用外治疗法，如局部贴敷治疗等； 13） 无法完成各种量表填写； 14） 不愿意被随机分组。 4剔除标准、脱落标准、中止标准及处理原则 4.1剔除标准 1） 实验过程中未能按照本研究对受试者的要求参与试验者； 2） 纳入后发现不符合纳入标准者。 4.2脱落标准 1） 未完成试验而中途退出者； 2） 未按规定方案治疗，或合并使用其他疗法或药物而无法判定疗效者。 4.3中止标准 1）严重不良反应者； 2设计方案或试验过程中出现重大问题（如因起泡而发生严重感染者） ，无 法判定疗效者。 4.4剔除、脱落、中止的处理原则 对于剔除、脱落、中止的受试者在其离开实验时进行问卷调查，对严重不 良反应者上报伦理委员会。 5艾灸干预及评估 5.1艾灸组采用治疗性艾炷进行艾灸，艾灸处方为：内、外膝眼、阿是穴, 每个穴位灸3壮，隔日一次，每周3次。连续治疗6周，共18次。 5.2安慰艾灸组采用安慰艾炷（其外观与真艾炷一致）对如上穴位进行艾灸 治疗，其它所有治疗参数均与艾灸组相同。 两种艾炷如下图所示，外观完全一致: 两组患者分开治疗，分别有不同的治疗操作人员。以避免因患者之间交流而 破盲。操作人员均为经过培训的非针灸专业的本校在读研究生。 每次治疗均有本 课题组人员监督。 本研究所取穴位是根据中医理论和已发表的针灸临床试验文献选择的， 也是 最常用的治疗用穴。李丽等［25］人统计48种刊物中的98篇论文中，应用犊鼻穴 （ST35） 79.2%，内膝眼（EX-LE 4） 55.8%。犊鼻穴为应用频率最高的穴位， 本研究将增加一个阿是穴（痛点）。文献报道显示艾灸治疗多为每日或隔日1 次, 疗程4周。我们改为每周治疗3次，延长治疗周期至6周，以期提供更切合实际 及足量的治疗。 两组患者均予治疗前拍患膝关节 X光片以确诊，签署知情同意书，分别于 治疗前、治疗3周、6周、12周时填写WOMAC量表及SF-36量表进行疗效评 价，治疗前及治疗6周后分别测其46米最快步行速度，并分别于治疗前及治疗 6周结束后静脉抽血10ml，提取血清，检测相应指标。同时招募 30名健康志愿 者，年龄在50-75岁之间，静脉空腹抽血5ml，提取血清，检测其软骨寡基质蛋 白（COMP）水平。 5疗效评价方法 骨关节炎指数（ Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthristis Index ,WOMAC ）:包括24个问题（5个与疼痛有关，2个与关节僵硬有关，17 个与身体功能有关）；患者对关节炎疼痛的评估通过可视模拟刻度尺从 0mm（无 痛）~100mm （非常严重的疼痛）。评估在治疗前，治疗开始后 3、6、12周各进 行1次，共4次 健康状况调查问卷（SF-36） 患者对治疗反应的总体评价：包括很好，好，一般，无效四个等级 50码（46米）最快步行时间 膝关节X线检查 患者血清软骨寡基质蛋白（COMP）、白介素（IL-1 ）、环氧化酶2（COX-2）。 【主要技术路线岁之间健康志愿者，静脉空腹抽血 5ml，提取 血清，检测其软骨寡基质蛋白（COMP）水平。同膝骨关节炎患者比较，以探讨 COMP早期诊断价值。 （二）预期成果、可行性分析及存在问题 【预期成果】 ?艾灸治疗膝骨关节炎是一种安全有效的方法，其操作简单、价廉、无副作用， 适合广泛开展。 ?探讨膝骨关节炎软骨损伤与炎症相关指标之间的关系，几个指标联合应用， 以探讨OA早期诊断的分子生物学标记物，进而探讨艾灸治疗OA的机理。为临 床及早诊断、治疗该病提供临床依据。 【创新性】 利用与真艾炷外形完全相同的假艾炷， 实现真正的假灸对照及双盲试验，以验证 艾灸治疗膝关节炎的确切性和科学性。

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