缓解病患肿瘤负荷减少62%；有望长效预防艾滋病的T细胞疫苗进入临床试验… 一周盘点

　　1. 新一代高选择性CDK9小分子抑制剂SLS009用于复发/难治性（r/r）淋巴瘤患者的临床研究结果积极，96%的患者在最后一次评估时存活，获得临床缓解的患者的肿瘤负荷减少达62%。

　　2. 一种基于人类巨细胞病毒（HCMV）的在研皮下注射人类免疫缺陷病毒（HIV）T细胞疫苗VIR-1388的1期临床试验于近期完成了首例患者给药。

　　3. 新型吸入式基因疗法KB408的IND申请获FDA批准，用于治疗α1-抗胰蛋白酶缺乏症（AATD）。

　　SELLAS Life Sciences公布了其获独家授权的新一代高选择性CDK9小分子抑制剂SLS009在1期临床试验的r/r淋巴瘤患者队列中的积极顶线结果。临床前实验数据显示，SLS009对CDK9蛋白的选择性抑制效力超过其它CDK亚型100倍以上。

　　此次试验共有52例r/r淋巴瘤患者入组，96%的患者在最后一次评估时存活，表明生存获益显著。在34名可评估的患者中，有5人（14.7%）获得了临床缓解，肿瘤负荷减少达62%，另有7名（20.6%）患者实现疾病稳定（SD），总体疾病控制率为35.3%。其中，外周T细胞淋巴瘤患者的临床缓解率为36.4%（4/11）。在每周给药一次的治疗方案中，100%的患者观察到生物标志物MCL1和/或MYC呈剂量依赖性下降。安全性方面，在任何剂量水平下均未出现脱靶安全性问题。

　　VIR-1388是Vir Biotechnology公司开发的一种基于HCMV的在研皮下注射HIV T细胞疫苗。与之前的在研HIV疫苗不同，VIR-1388旨在诱导大量T细胞识别HIV蛋白关节炎临床试验，从而预防HIV感染。HCMV载体是一种弱化版的病毒，旨在将HIV疫苗成分传递给免疫系统，而不会导致受试者患病。几个世纪以来，HCMV一直存在于全球大部分人口中。大多数HCMV感染者没有任何症状，也不知道自己感染了这种病毒。HCMV在人体内终生可被检测到，这表明它们有可能输送并安全地帮助人体长期保留艾滋病疫苗成分，从而有望克服在使用寿命较短的疫苗载体时观察到的免疫反应下降问题。目前，VIR-1388正处于1期临床试验中接受安全性、反应原性和免疫原性的评估。

　　KB408是Krystal Biotech公司以存在复制缺陷、失去了整合基因组能力的1型单纯疱疹病毒（HSV-1）作为载体开发的新型吸入（雾化）制剂，旨在递送编码人α-1抗胰蛋白酶的SERPINA1转基因的两个全长拷贝，用于治疗AATD。近期，KB408的IND申请获得了FDA的许可，该公司计划在2024年第1季度开展1期临床试验。此前，FDA曾授予KB408孤儿药资格，用于治疗AATD。

　　Regulus Therapeutics公司公布了其开发的新型下一代寡核苷酸疗法RGLS8429用于治疗常染色体显性多囊肾病（ADPKD）的1b期临床试验数据。常染色体显性多囊肾病是由PKD1或PKD2基因突变引起的，也是最常见的人类单基因疾病之一，同时是终末期肾病的主要原因。RGLS8429旨在抑制miR-17并优先靶向肾脏，在临床前研究中已被证明能够明显改善肾脏功能、大小和其他疾病严重程度指标，并具有优越的药理学特征。此前，该公司已公布1期单次递增剂量临床试验的结果，结果显示，RGLS8429具有良好的安全性、耐受性和药代动力学（PK）特征。

　　此次公布的结果显示，患者对RGLS8429的耐受性良好，未发现任何安全性问题。经RGLS8429治疗后，与疾病相关的尿液生物标志物尿多囊蛋白1（PC1）有统计学意义的显著增加，并且尿多囊蛋白（PC1和PC2）在ADPKD患者中显示出预期的药代动力学/药效学（PK/PD）关联性。

　　Jasper Therapeutics公布了其c-KIT（CD117）单克隆抗体briquilimab作为治疗范可尼贫血（Fanconi Anemia）预处理剂的的积极早期临床结果。结果显示，所有接受briquilimab治疗的患者（3例）均实现了完全供体植入和全血细胞计数恢复。此外，briquilimab的耐受性良好，无任何并发症。

　　Peptilogics公司公布了其在研广谱、抗菌和抗生物膜肽治疗药物PLG0206用于治疗假体周围感染（PJI）的1b期临床试验的新数据。PLG0206通过独特的作用机制靶向并破坏细菌膜，可直接作用于难以被常规抗生素清除的细菌病原体。在体外和非临床动物研究中，PLG0206表现出卓越的广谱、高效杀菌活性，对包括世界卫生组织和疾病预防控制中心认定的具有重要、紧急或高优先级的各种病原体均有效，无论其耐药性表型如何。PLG0206已被美国FDA授予用于治疗PJI的孤儿药资格，并获得了快速通道资格。

　　此次公布的结果显示关节炎临床试验，PLG0206在PJI患者中的应用显示出良好的安全性和有效性迹象，高、低剂量组患者均未报告与治疗相关的严重不良事件。此外，接受PLG0206的患者在清创术后、抗生素和植入物保留（DAIR）手术后180天时的感染复发率为7%（1/14），与此前其它研究中报告的类似群体在术后180天时的感染复发率（45%）相比显著下降（p=0.029）。

　　Gilgamesh Pharmaceuticals公司宣布其新型非竞争性小分子NMDA通道阻滞剂GM-1020完成了1期单剂量递增和多剂量递增试验。这种新一代疗法旨在改变抑郁症、双相情感障碍、强迫症和其他使人衰弱的精神疾病的治疗格局。这种开创性的疗法是在现有疗法的基础上发展起来的，有望成为一种方便、耐受性良好的家庭治疗选择。此次公布的结果显示，该候选疗法的口服剂量耐受性良好，未发现严重不良反应，并通过脑电图确认了靶点作用。

　　Lantern Pharma近日宣布，美国FDA已批准其在研新型小分子候选疗法LP-284的IND申请。LP-284是Lantern利用其专有的人工智能和机器学习平台RADR加速和重点开发的具有合成致死作用机制的小分子疗法，可优先对DNA损伤修复通路中携带突变的癌细胞造成损伤。该疗法拟用于治疗复发或难治性非霍奇金淋巴瘤（NHL），包括套细胞淋巴瘤（MCL）、双重打击淋巴瘤（DHL），以及其他高级别B细胞淋巴瘤（HGBL）。Lantern预计将于2023年第4季度开始招募LP-284首次人体1期试验的患者。

　　LPX-TI641是LAPIX Therapeutics公司开发的一种在研口服生物可利用的小分子T细胞免疫球蛋白和含粘蛋白结构域蛋白（TIM）3/4受体激动剂，正在开发用于治疗神经-自身免疫适应症（如多发性硬化），并打算扩展到类风湿性关节炎和其他自身免疫性疾病。TIM家族受体在自身免疫中发挥着重要作用。LPX-TI641的主要药理作用是上调Foxp3+/DC4+ T细胞（T-regs）和Tim1+/CD25+/CD19+（调节性B细胞，B-regs），以及抑制/下调Th17。LPX-TI64的药理学综合作用是在不影响先天性免疫系统的情况下，让适应性免疫系统重建自我耐受性（Treg/Th17平衡和B-regs）。

　　研究人员在多个多发性硬化动物模型中评估了LPX-TI641与标准疗法的疗效，这些模型显示，LPX-TI641在诱导/维持治疗上具有良好的疗效，模拟了目前多发性硬化的临床治疗模式，且不会诱发中性粒细胞减少症或淋巴细胞减少症。LPX-TI641用于治疗多发性硬化的IND申请已获得FDA批准，预计将于2023年第4季度开始给药。

　　CF-370是ContraFect公司开发的一种工程化的溶素候选疗法，对铜绿假单胞菌具有强活性。该公司官网资料显示，CF-370是首个能穿透铜绿假单胞菌外膜并在人体血清中发挥强效活性的溶素。此外，CF-370还表现出了溶素类药物的体外特征，包括快速而有效的杀菌活性、与多种标准治疗药物的协同作用以及在临床前研究中能够摧毁生物膜。

　　在兔肺炎模型中，CF-370具有良好的耐受性，并能提高动物的存活率。接受CF-370治疗动物的存活率为100%，而接受对照药物治疗动物的存活率仅为40%。此外，CF-370与美罗培南具有协同作用，与单独使用这两种药物相比，模型动物的平均肺部细菌计数显著减少。ContraFect公司已于近期向FDA递交了CF-370的IND申请，拟用于治疗医院获得性细菌性肺炎和呼吸机相关性细菌性肺炎。

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