群康临床试验招募临床试验招募关节炎「玻璃酸钠」不良事件风险高出49%关节炎指南还能推荐吗？

　　群康临床试验招募临床试验招募关节炎临床试验「玻璃酸钠」不良事件风险高出49%关节炎指南还能推荐吗？慢性病就在两天前（7月6日），发表于BMJ上的一篇综述[1]明确指出：关节内黏液补充剂（也称玻璃酸钠）改善膝骨关节炎疼痛作用较小，且与安慰剂相比，其增加严重不良事件的风险更高。因此，不推荐广泛使用玻璃酸钠治疗膝骨关节炎。

　　该文章一出，作为曾在各类关节炎指南中占有一席之地的玻璃酸钠，又陷入了巨大的争议之中。

　　20世纪30年代，外国学者首次从动物眼玻璃体中提取出透明质酸，其产生及应用已有70余年的历史。然而，自20世纪70年代初首次临床试验以来，这种治疗的有效性和安全性一直存在争议。

　　玻璃酸钠， 是由N-乙酰葡萄糖醛酸反复交替而形成的一种高分子多糖体生物材料。它是关节滑液的主要成分，是软骨基质的成分之一。在关节腔内起润滑作用，可覆盖和保护关节软骨，改善关节挛缩，抑制软骨变性变化表面，改善病理性关节液，增加滴滑功能。

　　随着年龄的增加、膝关节的退化，人体内的关节滑液会逐渐减少或者是其理化性质发生改变。而原本在膝关节的反复屈伸、摩擦过程中起着润滑作用的滑液对于膝关节的日常活动又非常重要，少了它，势必会造成关节软骨间磨损加快，关节退变加重。

　　非常自然的，人们想到了用玻璃酸钠注射到关节腔内，以此改善关节滑膜液的质量，从而用于治疗膝骨关节炎等疾病。

　　但是真的有大家想的这么简单吗？关节滑液内玻璃酸钠变少了，就直接注射补充进去就好了？

　　《玻璃酸钠在骨科和运动医学相关疾病中的应用专家共识（2017 年修订版）》[2]中对于玻璃酸钠的描述是这样的：玻璃酸钠可长期缓解疼痛、维护并改善关节功能，其不良反应轻微且发生率低。另外，关节炎临床试验作为一种注射用的药物，玻璃酸钠可减少非甾体类抗炎药（NSAIDs）等口服镇痛药的用量，也可减少其他药物带来的胃肠道不良反应及心血管不良事件。

　　同样的，在《骨关节炎诊疗指南（2018年版）》[3]也有提到：玻璃酸钠可改善关节功能、缓解疼痛，安全性较高，可减少镇痛药物用量，对早、中期骨关节炎患者效果更为明显。去年发布的《中国骨关节炎诊疗指南（2021年版）》[4]中也对玻璃酸钠的使用进行了推荐：临床医生可酌情使用关节腔注射玻璃酸钠治疗骨关节炎，其可短期缓解疼痛、改善关节功能并减少镇痛药物用量，且安全性较高。

　　其实在前面提到的《骨关节炎诊疗指南（2018年版）》里还有一句这样的话：其（玻璃酸钠）在软骨保护和延缓疾病进程中的作用尚存争议，建议根据患者个体情况应用。意思就是，虽然玻璃酸钠目前来看确实有好处，但还是需要谨慎使用的。而在2021版指南中，玻璃酸钠虽然被推荐，但其推荐强度弱，同样注明了其争议问题。

　　最新发表的这篇综述似乎能够给我们一些新的思考，其旨在利用50年来关于玻璃酸钠的现有研究，提供玻璃酸钠治疗膝骨关节炎患者（临床益处和安全性方面）的最新证据。到目前为止，这是关于玻璃酸钠治疗膝骨关节炎的最大型综述。

　　共纳入了169项试验，试验包含了21163名膝骨关节炎患者。其中，25项是大型安慰剂（生理盐水或透明质酸浓度可忽略不计的制剂）对照试验，而主要结果的分析建立在24项报告了疼痛强度数据的大型安慰剂试验，包括8997名膝骨关节炎患者。

　　注：SAE=严重不良事件；WOMAC=西安大略省和麦克马斯特大学关节炎指数；VAS=视觉模拟量表

　　*在所有25项大型安慰剂对照试验中，9424名随机参与者中100%有临床或放射学证实的膝骨关节炎。在25个大型试验中，没有准随机试验。

　　§试验NCT02495857是一项三臂试验（玻璃酸钠组1中有200名参与者，玻璃酸钠组2中有200名参与者，安慰剂组中有199名参与者）。未报告第1组的疼痛和功能评估，因此共有399名参与者参与疗效评估，599名参与者有SAE（所有三组的数据均已报告）。在25项大型安慰剂对照试验中，NCT02495857试验是唯一一项需要玻璃酸钠的试验。剩下的大型安慰剂对照试验只有一个补充组。

　　研究的主要结局是疼痛强度，次要结局是功能和严重不良事件。疼痛和功能作为标准化平均差（SMD）进行分析。预先指定的最小临床重要性组间差异为−0.37 SMD。将严重不良事件作为相对风险进行分析。

　　纳入疼痛主要分析的24项大型安慰剂对照试验表明，与安慰剂相比，玻璃酸钠与疼痛强度的小幅降低有关（SMD −0.08，95%Cl −0.15~−0.02），95%Cl的下限排除了组间最小的临床重要性差异。这种效应对应于100mm视觉模拟量表上疼痛评分−2.0 mm（95%Cl −3.8~−0.5 mm）的差异。

　　疼痛试验序贯分析表明，自2009年以来，已有确凿的证据表明玻璃酸钠和安慰剂之间存在临床等效性，在功能方面也得出了类似的结论。根据对6462名随机受试者进行的15项大型安慰剂对照试验，玻璃酸钠与安慰剂相比，严重不良事件风险升高了49%（RR 1.49，95%Cl 1.12~1.98）！

　　与安慰剂相比，玻璃酸钠导致膝关节骨关节炎疼痛的小幅减轻，但差异小于组间最小的临床重要性差异。

　　与安慰剂相比，玻璃酸钠也与严重不良事件的风险增加有关。研究结果不支持广泛使用玻璃酸钠治疗膝关节骨关节炎。

　　说了这么多，但玻璃酸钠到底要不要用、该怎么使用、其在中国指南中的推荐会不会再次被修订，仍然无法有个定论，还得根据实际情况来决定。

　　但小编想说，玻璃酸钠作为一种需要被注射进关节腔内的外源性物质，不管你选择相信还是不相信其作用，一旦确定需要使用它，切记一定要注意做好消毒工作！避免让本就饱受关节疼痛折磨的患者再多添感染的风险！

　　[2]陈世益, 王坤正, 李箭,等. 玻璃酸钠在骨科和运动医学相关疾病中的应用专家共识(2017年修订版)[J]. 中国医学前沿杂志(电子版), 2017, 11(v.9):5-13.

　　[4]中华医学会骨科学分会关节外科学组, 中国医师协会骨科医师分会骨关节炎学组, 国家老年疾病临床医学研究中心(湘雅医院),等. 中国骨关节炎诊疗指南(2021年版)[J]. 中华骨科杂志, 2021, 41(18):24.关节炎临床试验