舆情梳理守住临床试验监管底线 促进生物医药健康发展

　　舆情梳理守住临床试验监管底线 促进生物医药健康发展药物临床试验是新药研发过程中最重要的环节。近年来我国医药产业蓬勃发展，药物临床试验数量不断增加。随着我国药品审评审批制度改革的不断深化，药品创新的不断发展，国家对于药物临床试验的监管也更加科学和完善。药物临床试验备案机构数量逐年上涨，反映出国家对药物临床试验重视程度越来越高，但药物临床试验机构地域分布和临床试验开展数量仍然存在分布不均衡的现象。同时，药物临床试验过程是否规范、数据是否可靠、质量能否得到保证越来越成为药品监管部门、申办方、合同研究组织等各方关注的焦点。

　　1998年3月2日，中国卫生部发布了我国《药品临床试验管理规范》（试行），这是我国第一部专门的药物临床试验管理规定。1999年9月1日，国家药品监督管理局（SDA）正式发布并实施《药品临床试验管理规范》，出台了一系列新药注册审批相关法规，我国临床试验管理前进了一大步。2003年8月6日，国家食品药品监督管理局（SFDA）发布《药物临床试验质量管理规范》（GCP），2003年9月1日起施行。2017年6月1日，原国家食品药品监督管理总局（CFDA）加入了国际人用药品注册技术协调会（ICH），2018年当选管委会成员，中国临床试验开始对接全球。目前国际通行的GCP是ICH-GCP，我国执行的是中国GCP，中国GCP以ICH-GCP为蓝本，结合我国的实际情况拟定，要求基本与国际接轨，又基本可行；既符合国际GCP的基本精神，又符合中国的药政管理法规。接轨ICH-GCP的“宽进严出”，我国临床试验的监管的模式也更加倾向于降低准入门槛、加强过程监管。在2015至2018年间，我国多次发布GCP修订草案征求意见稿。2020年4月26日，国家药监局与国家卫生健康委联合发布新版《药物临床试验质量管理规范》，2020年7月1日起施行。

　　此前，我国对临床试验实行严格的审批制，即申请人必须经原国家食品药品监督管理总局的批准，并获得《药物临床试验批件》才可以开展临床试验，药企从申报到拿到监管部门的反馈意见往往需要半年到一年的时间，阻碍了药物研发的速度。为适应快速发展的行业需求，在国家简政放权的改革背景下，中央办公厅、国务院办公厅于2017年10月8日发布《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》，提出要进行临床试验改革管理，临床试验机构资格认定实行备案管理。2017年11月24日，原国家食品药品监督管理总局会同原国家卫生和计划生育委员会联合发布《医疗器械临床试验机构条件和备案管理办法》，自2018年1月1日起施行。

　　2019年11月29日，国家卫生健康委和国家药监局联合发布《药物临床试验机构管理规定》，宣布自2019年12月1日起，药物临床试验机构由资格认定调整为备案管理，相关单位应按照要求在“药物临床试验机构备案管理信息系统”进行备案，2019年12月1日至2020年11月30日为“备案过渡期”，自2020年12月1日起，申办者应选取已备案的药物临床试验机构开展临床试验。

　　备案制可有效促进临床试验资源整合，加快新药上市。这并非放松了对临床试验的监督力度，而是宽进严出，监管重点从事前监管转变为事中、事后监管。在备案制下，多项工作发生了较大变化，也将存在各种问题，临床试验机构备案管理相关法规仍存缺失，如何在众多机构中承担/参与临床试验项目，有效地实施且保质保量地完成项目内容，是工作的重点。

　　2023年7月3日，国家药监局发布《药物临床试验机构监督检查办法（试行）（征求意见稿）》。文中指出，将研究机构、研究者同期承担临床试验项目较多等可能影响试验质量的问题纳入检查重点。7月10日，国家药监局药品审评中心发布《药品审评中心药物临床试验期间安全信息评估与风险管理工作程序（试行）修订稿（征求意见稿）》，旨在进一步规范药物临床试验相关工作。两大文件对药物临床试验机构提出了更全面、更严格、更清晰的监督核查要求，这也将倒逼中国药物临床试验加快进入规范化的高质量发展轨道。

　　健康界发表《数说医械｜2022全国临床试验机构达1186家》称，据众成数科统计，2018—2022年全国临床试验机构持续增长，截至2022年共有1186家临床试验机构，2022年度新增122家，较去年同期（1075家）增长10.33%。见图1。

　　2022年所有全国临床试验机构类型中，由于综合条件和资源等优势，三级医院依然是药物临床试验机构的主体。三级医院共有463家，占比39.04%，二级医院和其他机构分别为46家和41家，血液中心仅有1家，见表1。但二级医院在慢性疾病管理方面有很强的优势，应该鼓励二级医院参与临床试验，有助于提高基层医生的诊疗规范和研究水平，提高医疗行业的整体水平。

　　省级排名中，从2022年各省临床试验机构数量上看，广东省数量最多，以124家居首位，排名二、三的是江苏省和山东省，分别为95家和90家，见图2。备案机构如果能向人口密集或经济欠发达地区倾斜，不仅有助于该地区诊疗水平和医疗资源向发达地区靠拢，更有利于让全国各地的患者都获得新药临床试验的机会，并减轻患者随访负担，减少病例脱落数量。

　　根据戊戌数据库《2022年国内药物临床试验年度报告》，临床试验机构排行中，2022年开展临床试验最多的临床试验机构是四川大学华西医院，项目数为415项，且Ⅲ期临床达到175项。吉林大学第一医院排名第二，临床试验项目数为394项，Ⅲ期临床达到176项；排名第三的是河南省肿瘤医院，项目数为392项。总的来说，2022年排名靠前的很大一部分是肿瘤专科医院和肿瘤方面较强的综合医院，侧面也反映出肿瘤药研发的热度。目前，国内已备案的药物临床试验机构有1300余家，根据戊戌数据统计，2022年获得国家药审中心公示的临床试验有18850项。这意味着平均下来每个试验机构一年承接近15个项目，但实际上，试验项目并不是均匀分布的，而是呈现明显的两极分化。

　　2023抗肿瘤创新药物临床研究论坛上，中国临床肿瘤学会副理事长秦叔逵公开表示，有的医院一年接数百项临床试验，但医生却只是挂名，将研究工作交给临床研究协调员。此后不久，《南方周末》等多家媒体报道，北方某知名临床研究中心在药物临床试验中，一名CRC（研究协调员）使用研究人员的账号密码登录系统发药时，将4mg的误写成40mg，最终导致严重后果。引发媒体对我国临床试验乱象的关注。

　　根据现行GCP，临床试验一般由一名主要研究者（PI）和若干次级研究人员（Sub-I）组成。PI负责监督、指导临床试验按照试验方案进行，Sub-I则在PI的指定和监督下完成与试验有关的重要程序。GCP明文规定，“凡涉及医学判断或临床决策应当由临床医生做出”。然而，我国部分医务工作者为满足患者的日常医疗需求，已经超负荷工作，有些会出现无法满足额外临床试验需求的状况，这已成为制约临床试验发展的羁绊因素。加之法律法规不断更新，监管部门对临床试验核查及严厉的处罚机制，使有些机构和研究者对开展临床试验的热情和意愿降低。

　　21新健康发表《大咖曝国内临床试验中CRC问题严重，或致药企绝望的“722核查风暴”重演》称临床试验，秦叔逵表示，省级医院的医生们接了太多试验项目，但医生的时间有限，分配到试验上的时间少得可怜，CRC参与研究的质量很难保证。尽管CRC承担临床试验不属于蓄意造假，但若医生、医院本身不参加、不主导、不控制临床研究，把责任转移到CRC身上，这样的临床试验将隐藏很大风险。

　　健康界发表《大牌医生热衷承接药物临床试验，后果是什么？》称，自20世纪90年代以来，中国制药业进入高速发展时期，药物临床试验项目也随之激增。很多身兼数职的PI无暇细致完成项目，承担一线工作的研究人员因为缺少激励而动力不大。对于大部分医护来说，临研的工作既不能纳入个人绩效考核，也不能形成自己的科研成果；在项目现金回报方面，研究团队的劳务费有些是滞后发放的，有医院明确规定不允许直接给到个人，具体到一线医务工作者手上，更是难以形成稳定预期，严重影响研究者做临床试验的积极性。

　　根据CRC之家统计，全国CRC人数从2014年年底的1753人猛增至2019年的14071人，5年时间增长了8倍，临研项目越来越多地“依赖”CRC来完成。微信公众号“晚安CRC”发起的一项千人样本的调查问卷统计结果显示，68%的CRC替研究者开过医嘱，88%的CRC替研究者写过研究病历，54%的CRC曾在用药后再找研究者补处方单，42%的CRC曾替研究者计算用药剂量且无人复核，82%的CRC曾登录研究者的账号随机操作，83%的CRC表示“以上这些工作，不可以拒绝”。

　　南方周末发表《新药临床试验乱象调查：专家“滥接”项目，协调员屡踩红线》称，事实上，临床研究协调员出现的乱象与近10年国内原研创新药研发潮之下临床试验数量大增直接相关。在繁重的工作压力下，一方面，一些临床试验研究者开始指派临床研究协调员完成涉及医疗判断的工作；另一方面，国内尚无针对临床研究协调员的管理规范和行业守则，权责不清。

　　微信公众号“医学界”发表《大牌医生热衷承接药物临床试验，其实谁在做？后果是什么？》称，就目前来看，CRC行业过快增长、工作场地的环境不固定，迅速涌入的CRC从业人员缺乏归属感、职业认同感，都将一定程度上影响其职能的发挥；行业内主流的短期聘用模式也并不能适应新药研发这样复杂的科研活动。一方面，CRC的资质门槛仍然较低，专业素质与研究机构里的医护人员相距甚远，没有专业知识也没有项目经验，所在公司的培训也良莠不齐；另一方面，CRC、CRA群体的高流动性加剧了对临床试验的负面影响。

　　微信公众号“沪上临研人”《“722”八周年，新药临床试验乱象频发，研究者严重失职！拿什么拯救您，我的研究者！》称，临床研究从业者都很清楚目前临床试验中研究者存在的问题，或许很多同行都习以为常了，虽然GCP中并没有规定CRC及其职责，目前国内也尚无针对临床研究协调员的管理规范和行业守则，但是临研从业者们都很清楚CRC的职责。目前的临研现状是，CRC在食物链的最底端，夹在申办方、机构办和研究者之间，左右为难，研究者让CRC做的事情，机构办不让做，很多研究者是不愿意干活的，研究者消失不配合，项目团队又压着，PI撒手不管，CRC又被压着解决，无奈只能越职做一些事情。如果机构能够管好研究者，那自然CRC压力会少很多，但关键就是很多医院PI跟研究者都是大牌，机构管不动，也管不了。

　　前述南方周末文章称，事实上，临床研究协调员出现的乱象与近10年国内原研创新药研发潮之下临床试验数量大增直接相关。在繁重的工作压力下，一方面，一些临床试验研究者开始指派临床研究协调员完成涉及医疗判断的工作；另一方面，国内尚无针对临床研究协调员的管理规范和行业守则，权责不清。

　　新增备案的机构处于新生和成长阶段，存在承接项目数量少、运行时间短的实际情况，不足以实现有效的创收，未能得到医院的足够重视，且其管理制度和标准操作规程等文件内容的相对不全面及对其落实存在不到位的情况；机构经验不足，缺乏风险把控能力等，导致各机构的日常管理和运行存在多种问题。业内人士表示，目前中国的临床试验监管，虽然在制度设计上接轨国际标准，但是执行效力上差异较大。但是，也有专家表示，我国加入ICH后，加速了临床研究与机构建设的国际化步伐。我国机构建设取得了新的进展，诸多方面在向美国靠拢，如实施中心伦理审查模式、打造受试者远程招募平台、开展远程监查质控等，与美国差距不断缩小。此外，我国机构数量近年来呈持续递增态势，机构内部专职人员数量也在持续增多。在加入ICH接轨国际水准的背景下，机构的审批和实施效率在逐步提高，在某些方面，与美国大型学术医院相比，我国的速度和质量都毫不逊色。

　　微信公众号“知识分子”发表《中国新药临床试验：轰轰烈烈背后的 “巨婴”业务》称，临床试验机构在数量上的增加，并没有提升我国临床试验速度和质量。很显著的一个问题是，药企依然倾向于选择有名的机构和研究者去开展试验，这导致很多机构设置了非常多的流程来保证审核质量，一个项目的开始，在各种行政流程上少则花上几个月，多则大半年。在试验结束时，由于项目过多，往往机构的质控光排队也需要1～2个月的时间。看似流程完善，但实际上，机构没有足够的时间和精力去花在临床试验的质量把控上。新法律法规实施后，临床试验的相关工作已经涉及法律层面，实际上较以往的要求更为严格。临床试验机构也需要按照要求设置机构组织架构、人员职责分工、任命等，具备各类别的专职人员，需做到人员结构合理、职责明确、各司其职。

　　除了临床试验涉及的机构和人员问题外，临床试验用药监管也是备受关注的方面。浙江省药品化妆品审评中心主管药师许静玉表示，首次监督检查对保证药物临床试验过程规范，数据和结果的科学、真实、可靠，保护受试者权益和安全具有重要意义，但目前缺乏全国统一的、细化的首次监督检查标准或指南，也未见关于新机构、新专业首次监督检查中常见问题的报道。

　　《中国医药报》刊发《浅谈当前药物临床试验中存在的问题及解决办法》称，近年来在对临床试验机构监管过程中发现，申办者和研究机构大都只做到保证临床试验用药品的运输储存条件符合药品说明书要求、收集保存其检验合格报告以备查阅，而无意识也无意愿关注临床试验用药品的生产过程是否真实规范。同时，查阅数年来国家药监局及各省级药监局药品生产监管信息公示情况，到目前为止，未有药监部门对临床试验用药物进行过生产现场监督检查。

　　上述健康界文章称，监管部门并非没有察觉到CRC、CRA领域存在的问题，但监管部门也有人员和经费的限制，且监管的介入也要考量多重因素，如某一职能部门是不是适合的监管主体，目前介入是否影响行业向上的势头，目前的问题是小概率问题还是已经到了不得不介入的程度，如果介入如何根据不同情况给予什么样的措施。