中国临床非凡十年｜中国临床试验发展引领“全球创新”研发蜕变

　　中国临床非凡十年｜中国临床试验发展引领“全球创新”研发蜕变医药行业是我国国民经济的重要组成部分，也是关系国计民生、经济发展的战略新兴产业。中国现代医药工业始于20世纪末，起步相对较晚，早期创新研发能力相对薄弱，迫切需要通过加速转型，推动产业创新升级。

　　临床试验质量和水平，对医药产业的创新发展至关重要，IND或临床试验申请数量也是衡量研发水平的重要指标之一。回顾国内创新药注册申请受理情况，IND申请数量近年来快速增长，其中2019年、2020年、2021年连续三年更是一年一个新台阶；2021年，创新药IND申请数量达到1821件，也是连续两年超过1000件。

　　得益于2015年开始的药审改革，一系列监管创新举措相继出台，中国临床试验和研究水平从过去身处第三梯队的“跟跑”，到如今位于第二梯队“并跑”，面向未来跻身第一梯队“领跑”，跨过了标准化、规范化、国际化的门槛。

　　2015年7月22日，《国家食品药品监督管理总局关于开展药物临床试验数据自查核查工作的公告（2015年第117号）》正式发布。按照《公告》要求，严格遵循最严谨的标准、最严格的监管、最严厉的处罚、最严肃的问责“四个最严”监管原则，国家药品监管部门组织对已申报生产或进口的待审药品开展临床试验数据自查核查工作。最终临床试验，有1622个新药申请的临床试验项目进行了自查，其中有近80%项目在2015年8月25日前主动撤回。

　　北京大学第一医院医学统计室主任姚晨教授在采访中表示，中国在1997年颁布第一版《药物临床试验质量管理规范》（简称为GCP），后又在2003年对GCP做了更新，并且在2020年发布最新版本的GCP；然而，由于早期的中国医药市场长期以仿制药为主导，资料重复性较多、单个申报等待时间过长、审评积压等问题逐渐显露，“722数据核查”恰恰抓住了过去临床试验问题的关键点，扭转了过去临床试验“交作业”式的研发心态。

　　2016年12月，《英国医学杂志》（BMJ）新闻稿中曾经以“调查发现，中国80%的临床试验数据是虚假的”作为标题撰文，这其实是对80%临床试验项目主动撤回的错误解读。2018年6月，姚晨与北京大学临床研究所阎小妍、董冲亚等针对2016年BMJ发表的新闻报道，撰写了观点文章《Protecting the accuracy of clinical trial data in China》（《保障中国临床试验数据的准确性》），首次提出了“提高中国临床试验数据准确性的解决方案”，并发表在BMJ网站上。

　　姚晨教授指出临床试验，中国临床试验数据质量自2016年以来，发生了根本变化，基于风险对药品上市注册研究进行常规检查成为常态，数据的可归因性、易读性、同时性、原始性、准确性、完整性、一致性和持久性，已经成为研究者、申办者、监管机构对于研究数据质量眼中的重中之重；“722数据核查”为中国临床试验质量的提高奠定了常态持久的发展基础；严格的监管和高昂的违法成本，现在蓄意的临床试验数据造假的可能性已经很小了。

　　“722数据核查”可以说是我国临床研究监管的“分水岭”，中国药监部门将“四个最严”作为监管工作的根本遵循和行动指南，出台系列法律法规，强化对注册申请的现场检查，全力保证在我国开展临床试验的质量。

　　2015年8月18日，国务院正式发布《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》，这份此后被行业亲切称为“44号文件”的政策，从根本上改变了中国药品产业的监管和市场格局，其中提出了提高审评审批质量、解决注册申请积压、提高仿制药质量、鼓励研究和创制新药、提高审评审批透明度等五大目标，深远地影响了产业发展轨迹。

　　随后，2016年2月，国务院办公厅印发的《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》；2017年2月，国务院印发的《“十三五”国家药品安全规划》；2017年10月，国务院办公厅印发的《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》；2020年新版GCP对临床试验质量的要求越来越高，诸如统计学全程介入临床试验（试验方案设计、随机分配与盲法、数据管理和统计分析等要求）……一系列顶层设计，进一步为中国医药产业转型营造了良好环境。

　　根据2020年7月30日发布的《2019年度药品审评报告》显示，2015年-2016年，药品审批积压由近22000件降至4423件。2016年，药审中心完成审评注册申请12068件；2017年全年完成审评审批注册申请9680件；2018年全年完成审评审批注册申请9796件。

　　国家药品监督管理局南方医药研究所副所长郭昌茂认为，把药品审评审批制度改革总体方案归纳起来，总体目标是四个方面：提高质量、提高效率、鼓励创新和公开透明；以改革药品审评审批制度为契机，将解决审评积压作为突破口，相继推行的药品上市许可人制度、仿制药一致性评价、化学药品注册分类改革、药品优先审评审批等一系列措施，全面提高药品质量，鼓励药物研发和创新，促进了产业结构调整和转型升级。

　　质量是生存之本，创新是发展之魂。近年来，中国自主研发或与跨国制药公司合作开发的新药开始走出国门；同时，中国已成为重要的临床研究中心，众多跨国药企也将越来越多中国临床试验机构和主要研究者列入国际多中心临床试验，开展的临床研究数据质量显著提升有目共睹。

　　郭昌茂进一步表示，药品监管标准不断提高，审评审批效率持续提升，很多具有较高临床价值的中国创新药更快获批上市，很多具有较高临床价值的进口药物，也缩短了和国外上市时间的差距，中国制造药品的国际竞争力得到大幅增强。

　　时代与个体，从来都是相互印证、互相激荡，审视一个产业的历史变革，必然有宏观全貌，也有微观细节。如今，中国医药产业跃升高质量发展，一大批创新药物站上全球舞台，这绝非一日之功。

　　自2017年6月加入国际人用药品注册技术协调会（ICH），并于2018年6月成为ICH管委会成员以来，国家药品监管部门全面接受了代表全球药品注册领域较高水平的ICH理念和技术要求，这不仅促使国内创新药快速走向国际市场，也让全球同步研发、同步注册成为可能。

　　以创新药企代表百济神州为例，创新药泽布替尼的“国际化”布局，恰恰见证并经历了中国临床试验高质量发展进程。药审改革深入推进，审评审批效率得到大幅提升，建立创新药加速审评程序、沟通交流机制，接受境外研究数据，成为了实现泽布替尼中美同步开发的关键契机。

　　百济神州敏锐把握时机，利用国外I期研究已经取得的早期临床数据在国内迅速完成桥接试验，紧接着在2016年12月启动针对复发或难治性套细胞淋巴瘤（MCL）的关键Ⅱ期临床研究（BGB-3111-206）；事实上，泽布替尼在中美两国MCL适应症上市申请的依据均使用了BGB-3111-206的数据以及多项全球同步开展的泽布替尼临床研究数据。最终，泽布替尼的MCL适应症在2019年11月和2020年6月分别获得中美两地上市批准。

　　百济神州高级副总裁、全球研发负责人汪来博士告诉记者，在泽布替尼的研发过程中，中国临床试验机构和研究者都扮演了关键性的角色，尤其是支持MCL适应症的关键性Ⅱ期临床研究BGB-3111-206研究就是全部在国内完成的，由北京大学肿瘤医院朱军教授牵头；此后的多项Ⅱ期关键性临床研究和全球Ⅲ期临床研究中，中国研究者都在研究设计、患者招募和管理、数据采集和分析，以及研究数据报告中起到了关键性的作用。“中国监管部门的政策改革使得创新药的开发效率大幅提升，在泽布替尼开发过程中，监管部门一直为企业提供很多具体的指导意见，帮助企业更好地兼顾科学和注册需求，加速药物开发，早日惠及患者。”

　　正是基于接轨国际标准的全球研发布局，目前，泽布替尼商业化版图已拓展至全球超过55个市场；美国临床肿瘤学会年会（ASCO）、欧洲血液学协会年会（EHA）等顶尖学术会议发布的多项泽布替尼的研究数据，也获得了全球学术界的高度认可。

　　可以说，泽布替尼仅仅是中国药审改革以及临床试验高质量发展的一个缩影。2019—2021年，通过优先审评审批获批的药品注册申请分别为143件、217件和219件。

　　一批临床急需药物通过这些通道，更快惠及患者。2019年的注射用甲苯磺酸瑞马，2020年的磷酸依米他韦胶囊、环泊酚注射液、索凡替尼胶囊、苯环喹溴铵鼻喷雾剂，2021年的艾米替诺福韦片、甲苯磺酸多纳非尼片、脯氨酸恒格列净片、优替德隆注射液、海博麦布片、奥雷巴替尼片……曾经全球同步开发是高难度的代名词，当下国内监管法规对于创新药实现境内外同步开发的障碍已基本消除，未来必将成为众多医药企业高水平创新的常态。

　　一路栉风沐云雨，扬帆未来笃行时。2022年6月1日，国家药品监督管理局发布《2021年度药品审评报告》数据显示，2021年受理创新药注册申请1886件（998个品种），同比增长76.10%；在创新药受理方面，以药品类型统计，创新中药54件（51个品种），同比增长134.78%；创新化学药1166件（508个品种），同比增长55.05%；创新生物制品666件（439个品种），同比增长125.00%。

　　如今，站在中国医药产业新一轮高质量发展的关键节点，一些热点领域跟进世界前沿，在个别领域实现了突破，从“Me-too”到“Best-in-class”，再到“First-in-class”，这是近年来医药创新思路和实力的显著变化。

　　今年10月，在全球Ⅲ期“头对头”ALPINE试验的终期分析中，泽布替尼对比伊布替尼取得无进展生存期（PFS）的优效性结果，成为全球首个且唯一在慢性淋巴细胞白血病（CLL）领域中，对比伊布替尼，在PFS和总缓解率（ORR）方面均达到优效性的BTK抑制剂，再次验证了其作为全球“同类最优”BTK的治疗潜力，也是创新药实现全球领先的重要突破。

　　2021年审评通过47个创新药，包括中药11个、化药24个、生物制品12个，其中含境内外同步获批上市的创新药2个（利司扑兰口服溶液用散、普拉替尼胶囊），含首创新药（即First-in-Class）5个获批上市；首次批准两款CAR-T 药物（阿基仑赛注射液、瑞基奥仑赛注射液）上市，在细胞治疗领域实现“零”的突破；2021年美国FDA批准了50个新药，我国的创新药数量已接近美国FDA的数据。

　　从中不难感受到，顶层制度建设和一系列政策落地，中国医药创新已经从摸索阶段快速进入蓬勃发展期。在临床试验研究方面，越来越多的国际多中心临床试验由中国学者牵头，许多临床试验结果发表在国际顶尖杂志上，也进一步印证了中国临床试验研究水平得到国际认可。

　　上海交通大学附属胸科医院肿瘤科主任陆舜教授对于这些变化深有感触，在采访中他告诉记者，我国临床试验研究水平现在已经有了显著的提高。“2010年之前，中国临床研究者主要是执行，学习如何在GCP原则指导下规范进行临床试验，这一时期是‘赶潮’；经过多年的探索和实践，中国经济和国力不断强盛，我国制药工业也得到了迅猛发展，越来越多的中国药物开始走向国际，中国临床研究者也开始从‘弄潮’到‘领潮’。”

　　疾病无国界，患者无国界。罗沙司他针对长期透析和非透析的慢性肾病（CKD）患者治疗贫血的Ⅲ期临床研究结果登上《新英格兰医学杂志》（NEJM）；阿美替尼一线治疗EGFR敏感突变阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌Ⅲ期AENEAS研究结果获得《临床肿瘤学杂志》(JCO）发表;泽布替尼Ⅲ期SEQUOIA头对头研究中期分析数据全文发表于顶级国际期刊《柳叶刀·肿瘤学》（The Lancet Oncology）杂志......一个又一个扎实的临床数据，在全球药物研发和临床转化进程中传递出中国声音。

　　陆舜教授认为，越来越多高质量临床数据结果展示在国际平台，这有利于提升海内外对中国临床研究的重视和关注；除此之外，必须清晰地认识学术与监管对于临床研究要求的差异。“一项临床研究数据能否获得学术认可与能否通过监管审批，这是两个不同的情况；有些高水平临床研究结果在全球知名杂志发表了，但研究数据并不能支持产品通过监管审批，因为各个国家都有自己的监管‘规则’，有些是临床需求的差异，有些是人群种族的差异。想要获得监管认可，就必须明晰这些‘规则’。”

　　企业“出海”最关键的一点就是要苦练内功，严格按照全球标准，顺应各国监管要求。中国医药创新促进会执行会长宋瑞霖指出，中国医药创新已经进入到新时代，即高质量发展阶段，强壮自己就是要把我们的土壤培育得更成熟、产业政策更加清晰、合理，以及企业的研发策略更谋长远，这样才可能在全球医药创新浪潮中拥有一席之地。

　　“对于创新药企而言，应当建立起全球架构体系，这要求创新药企必须从药物筛选阶段就要衡量其对全球医疗机构及临床服务产生的价值。”宋瑞霖认为，打造一个世界最好的、最强大的产业集群，需要建立一个涵盖药物发现、研制、临床试验、审批、医院使用和医保支付相互支撑的全链条高质量发展体系。

　　回顾新时期产业变革，宏大叙事背后，所演绎的是身处转型升级浪潮中一个个鲜活真切的故事。沿循“质量源于设计”的理念，临床研究数据质量的信心源自临床试验本身，中国优秀的医药创新企业，究竟是如何思考早期研发的全球化布局，怎样实践临床转化研究从源头设计？《医药经济报》新媒体中心将在下一期内容中，解开优秀全球化医药创新企业成功“出海”的密码。