中山大学许丽霞于君李晓星团队构建胆道癌患者来源的类器官并进行药物筛选和临床应用

　　中山大学许丽霞于君李晓星团队构建胆道癌患者来源的类器官并进行药物筛选和临床应用临床试验（BTC）是人类最致命的恶性肿瘤之一，它指的是一系列浸润性腺癌，包括肝内胆管癌（ICC）、肝外胆管癌（ECC）和胆囊癌（GBC）。胆道癌的发病率和死亡率正在迅速增加，特别是肝内胆管癌。手术切除联合术后化疗是胆道癌患者唯一可能的治愈性治疗，但5年复发率高达65%。

　　大多数胆道癌患者在不可切除的阶段才被诊断出来，次是的中位总生存期为仅为7.4-13.8个月。虽然免疫检查点抑制剂和靶向治疗（例如抗PD-L1单抗、突变型IDH1抑制剂和FGFR抑制剂等）最近被报道可以略微改善患者结局，但全身性化疗是姑息治疗的主要手段。然而，化疗在胆道癌患者中的疗效存在很大差异。

　　由于缺乏有效的方法来预测胆道癌患者对化疗反应，开发有效的胆道癌治疗方法受到阻碍。患者来源的类器官（Patient-derived Organoid，PDO）是一种从患者的癌细胞中分离和培养的3D结构的培养系统，可以准确地再现结直肠癌、胰腺癌和肝癌等实体肿瘤的组织结构。此前已有研究从胆道癌患者中建立了患者来源的类器官（PDO）。

　　然而，以往对胆道癌PDO进行药物筛选的研究样本量相对较小，基于PDO的药物敏感性与化疗敏感性相关的基因表达特征在很大程度上仍然未知。因此，需要基于大型胆道癌类器官生物样本库的个性化药物筛选，并分析基因特征，以识别与化疗敏感性相关的标志基因。

　　该研究成功构建了一个胆道癌患者来源的类器官（BTC PDO）库，并证明了患者来源的类器官（PDO）可以预测胆道癌患者的化疗反应。该研究还评估了BTC PDO的表型和遗传特征，并证实了类器官和其相应的肿瘤组织之间的一致性。特别是，BTC PDO表现出与它们相应的原发肿瘤亚型相似的组织学特征和蛋白表达。因此，BTC PDO适合于体外的癌症研究和药物反应评估。

　　该研究还建立了一个强大的PDO药物筛选系统，证实了不同胆道癌患者来源的类器官（BTC PDO）对化疗药物的反应不同。此外临床试验，这种不同反应在小鼠胆道癌PDO异种移植物实验和胆道癌患者的临床反应一致。因此，BTC PDO可作为预测胆道癌患者对化疗反应的有效工具，有望为胆道癌患者提供新的临床决策支持工具。

　　胆道癌患者对化疗的反应各异，而目前尚无有效的方法预测胆道癌患者对化疗的反应。

　　在这项研究中，研究团队建立了一个活体胆道癌类器官库，从82个肿瘤中生成了61个与原发性胆道癌组织具有相似组织学和遗传学特征的患者来源类器官（PDO）临床试验。

　　研究团队通过RNA测序，分析了类器官培养成功或失败的胆道癌组织的分子特征，结果显示，干性和增殖相关基因表达增强的胆道癌肿瘤组织更容易形成类器官。

　　接下来，研究团队使用临床使用的化疗药物对上述胆道癌患者来源的类器官（PDO）进行了个性化药物筛选。正如预期的那样，这些胆道癌PDO对吉西他滨、顺铂、5-氟尿嘧啶、奥沙利铂等常用化疗药物表现出不同的反应。 在小鼠中进行的胆道癌PDO异种移植物实验，进一步验证了PDO的药物筛选结果，并在92.3%（12/13）的实际临床缓解的胆道癌患者中得到了证实。

　　总的来说，该研究成功建立了一个胆道癌患者来源的类器官（BTC PDO）文库，并证实了其可作为个性化化疗药物筛选的有效工具。该研究还鉴定了不同化疗药物反应的BTC PDO的基因表达特征，并建立了预测胆道癌患者化疗反应的基因表达谱，有助于为个性化胆道癌患者选择有效化疗药物。

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