群康临床试验招募临床试验招募患者WCLC 2022丨KRAS G12C抑制剂联合SHP2抑制剂初步证明治疗活性

　　Sotorasib是一种特异性且不可逆针对KRAS G12C突变的抑制剂，被FDA批准用于KRAS G12C突变的局部晚期或转移性NSCLC。然而，RTK通路的基因组改变与获得性耐药机制有关。群康临床试验招募临床试验招募患者招募WCLC 2022丨KRAS G12C抑制剂联合SHP2抑制剂初步证明治疗活性在动物试验中，sotorasib联合SHP2抑制剂可以降低RTK对RAS的信号传导，患者招募增强抗肿瘤活性。

　　这项多中心开放标签研究招募了局部晚期或转移性KRAS g12c突变的实体肿瘤患者。在NSCLC队列中，患者之前必须接受PD-1/PD-L1抑制剂和/或铂基化疗和靶向治疗。所有队列均允许使用过KRAS G12C抑制剂治疗。第一部分包括剂量探索，其中27例患者每天一次接受960 mg sotorasib+RMC-4630，RMC-4630每周逐步增加剂量，从第1天和2天或第1天和4天采用100 mg剂量，随后第1天和2天140 mg，随后第1天和2天200 mg（n=11）。主要终点包括确定剂量限制毒性（DLT）、治疗相关的不良反应（TRAEs）和治疗期间AEs以及生命体征、心电图和临床实验室检测的变化。次要疗效终点包括药物动力学、ORR、缓解持续时间（DOR）、至缓解时间、疾病控制率（DCR）、按照RECIST v1.1标准评价SD持续时间和总生存（OS）。

　　数据截止日期为2022年4月11日，患者既往接受治疗线）。几乎所有患者之前都接受过PD-1/PD-L1抑制剂（n=10；91%），约一半患者（n=5；45%）接受过KRAS G12C抑制剂治疗。

　　在所有接受联合治疗的患者（n=11）中，3例出现部分缓解（PRs；27%），4例病情稳定（SD；36%），4例疾病进展（PD；36%）；这意味着疾病控制率（DCR）为64%（n=7）。在KRAS G12C抑制剂初治人群（n=6）中，报告了3例PRs（50%）和3例SD（50%），即DCR为100%。

　　联合方案的中位持续时间为3.1个月（标准差为2.7）。在数据截止时，临床招募3例PR患者中有2例持续缓解，DOR分别超过9.8个月和6.9个月。此外，1例既往sotorasib治疗进展的患者在5.5个月时肿瘤缩小超过30%，6.9个月时出现PD。

　　sotorasib和RMC-4630之间没有临床意义的药物-药物相互作用，患者招募sotorasib和RMC-4630的平均暴露量与单药治疗研究中观察到的分布一致。值得注意的是，在RMC-4630两个最高剂量组，4名患者中有3名应答者是KRAS G12C抑制剂初治患者。

　　关于安全性，在整个研究人群中， 最常见的TRAE为水肿（全级：30%）、腹泻（全级：26%；3级：7%）、口干（全级：11%）、疲劳（全级：11%）、天门冬氨酸转氨酶升高（全级：7%；3级：4%）、腹水（全级：4%；3级：4%）、结肠炎（全级，4%； 3级，4%）、呼吸困难（全级：4%；3级：4%）、高血压（全级：4%；3级：4%）、胸腔积液（全级：4%；3级：4%）。水肿是最常见的TRAE，全部是1级或2级，没有导致患者退出研究。

　　作者写道:“Sotorasib与RMC-4630联合使用是安全且可耐受的，没有4级或致命的TRAE，也很少有TRAE相关的停药。”根据早期数据，sotorasib联合SHP2抑制剂RMC-4630在KRAS p.g12c突变的实体瘤中似乎安全且耐受性良好。