Keytruda治疗头颈癌失败III期临床试验是个坎儿跨过去不能光靠运气丨医麦精品汇

　　2017年7月26日/医麦客 eMedClub/--昨日，Merck宣布其PD-1抗体Keytruda二线治疗头颈癌的一项三期临床试验（Keynote-040）未能达到试验终点。该试验招募了近500名对一种或多种含铂系统治疗没有充分反应的HNSCC（头颈鳞状细胞癌）患者，尽管相比较化疗或Erbitux治疗来说，Keytruda降低了18%死亡率，但未能明显改善总生存期（OS）。

　　2016年8月5日，Merck就宣布美国FDA加速批准Keytruda（pembrolizumab）用于含铂类药物化疗后疾病进展复发或转移性头颈部鳞细胞癌（HNSCC）。自此Keytruda顺利拿下了第3个适应症—头颈癌。当时FDA对Keytruda治疗头颈癌的加速批准是基于Keynote-012研究中应答率和应答持续时间的替代终点数据，研究结果显示，ORR为16%头颈癌临床试验，其中完全缓解率为5%。

　　但根据FDA规定这样加速审批的药物需要在三期临床试验中证明生存优势，而此次失败的Keynote-040研究，则可能担任正式批准的验证性试验。这似乎表明Keytruda治疗头颈癌失败已成定局。但公司可不那么认为，Leerink的Seamus Fernandez表示，Keynote-048一线治疗头颈癌患者的研究结果如果是积极的，则可以作为确认性试验。

　　目前，默克公司表示， Keytruda治疗头颈癌的标签“保持不变”。除此之外，Keytrdua一线治疗头颈癌的一项三期临床也即将结束。

　　随着越来越多的公司涉足PD-1/PD-L1 领域，检查点抑制剂的空间可能会变得越来越拥挤，但是它的顶尖战斗一直处在Merck & Co和BMS之间。

　　而此次Merck的Keytruda治疗头颈癌失败，与之形成鲜明对比的则是BMS的Opdivo，2016年11月20日，BMS公司宣布FDA批准Opdivo用于治疗晚期复发的头颈鳞癌患者，从而成为了首个唯一一个经III期临床研究证明与含铂化疗相比能够显著延长复发或转移性头颈部鳞状癌患者总生存期（OS）的免疫肿瘤治疗药物。（在肿瘤临床研究中，OS被认为是评估治疗效果的金标准）。与此同时，NCCN指南最新版将Opdivo作为唯一的一类推荐用药用于该类患者的单药治疗。

　　该适应症的批准是基于一项代号为CheckMate-141的III期临床研究结果，因疗效特别显著而提前终止，独立数据监测委员会（DMC）对研究数据进行评估后认为，与对照组相比，Opdivo治疗组在总生存期（OS）方面具有显著优越性。使用Opdivo的患者的一年生存率是36%，中位生存期是7.5个月，有效率是13.3%。而使用化疗药物的一年生存率只有16.6%，中位生存期5.1个月，有效率只有5.8%。同时，使用Opdivo产生3-4级严重副作用的比例只有13.1%，而使用化疗药物有35.1%。

　　另外，其他公司的PD-1/PD-L1抑制剂在头颈癌领域也做了布局，下图是小编统计的部分登记在册的临床研究：

　　撇开头颈癌不说，在Opdivo一线治疗NSCLC失败、Tecentriq治疗膀胱癌失败的大背景下， Keytruda却在这些适应症上都成功了，所以业界一度认为Keytruda略胜一筹，甚至墙都不扶就服Merck。但是最近Keytruda先是因为治疗多发性骨髓瘤的用药组死亡人数高于对照组，从而叫停了Keynote-183、Keynote-185两项III期临床试验，这次又在治疗头颈癌的III期研究中翻船，现在的局势真是优点让人说不清了。

　　当然这不单单只是Keytruda本身所遭遇的挫折，客观上来说，这个事情的潜在影响还是有多方面的，它还引发了关于检查点抑制剂试验设计的新问题，以及美国FDA在监督这些药物审批过程中所扮演的确切角色。

　　现如今，关于PD-1/PD-L1的作用机制已经通过了概念验证这一阶段，目前的大量临床研究则是在确定该疗法的适用范围。但却在三期临床研究上频频出现失败的现象，这不禁引人思考？

　　2017年4月，BMS宣布一项评估Opdivo治疗首次复发的多形性胶质母细胞瘤（GBM）疗效和安全性的临床研究未能到达主要终点，相比贝伐珠单抗单药治疗未能显著延长患者总生存期（OS）。

　　该项试验是代号为CheckMate-143的III期研究，也是是PD-1类免疫检查点抑制剂在胶质母细胞瘤中开展的第一项随机研究。除此之外，BMS另外两项代号为CheckMate-498 和CheckMate-548的研究将继续正常进行。

　　2017年5月，罗氏宣布其PD-L1抗体Tecentriq（atezolizumab）一项二线治疗晚期膀胱癌患者的III期研究的结果。这项代号为IMvigor211的研究未能到达主要终点，相比化疗对患者的总生存期（OS）没有明显改善作用。

　　而Tecentriq曾在2016年5月18日凭借IMvigor210的II期研究的应答率和应答持续时间获得了FDA的加速批准，用于二线日又凭借IMvigor210的数据再次获得FDA加速批准，用于一线治疗局部晚期或不合适接受铂类药物化疗的膀胱癌患者，结果却在加速审批上市后未能在三期临床击败标准疗法。

　　关于IMvigor211失败的一个关键原因则是该试验是否允许化疗组病人进展后交叉使用Tecentriq，但这个信息现在尚未公开。当然也可能IMvigor211试验中PD-L1高表达患者偏少，甚至可能是PD-L1抑制剂确实没有PD-1抑制剂有效，但这些都是推测，目前并没有足够的研究支持。

　　目前，关于PD-1/PD-L1抑制剂的最新发展令人质疑，而FDA又多次在完整的临床研究结果出来之前，通过了一系列加速批准。在加速批准之后的III期腰斩是不是代表了FDA对这类检查点抑制剂过于乐观？

　　当然PD-1/PD-L1抑制剂治疗部分癌症的效果还是可圈可点的，但由于晚期肿瘤十分复杂，而如何使用PD-1/PD-L1抑制剂现在还处于探索阶段，所以多项临床试验在III期栽跟头也在情理之中。这也说明我们对预测PD-1/PD-L1单药治疗的疗效尚没有十足把握，而以药物组合为策略更应该充分做到控制变量。

　　也许对于气势汹汹的肿瘤细胞，单一的治疗方式可能还是量小力微。面对各种免疫疗法层出不穷的时代，或许联合疗法才是更明智的选择。

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