群康临床试验招募日本加速器BNCT治疗临床试验招募复发性或局部晚期头颈癌的开放性II期头颈癌

　　近日，日本南东北医院BNCT研究中心团队在知名期刊《Radiotherapy and Oncology》发表了加速器BNCT治疗复发性或局部晚期头颈癌的开放性II期临床试验结果。临床结果表明，基于加速器的BNCT技术在治疗头颈部R-SCC或R/LA-nSCC患者显示了非常有前景的疗效，良好的生存获益及高安全性，值得进一步探索、验证和推广。

　　近年来，硼中子俘获治疗（BNCT）告别反应堆中子源，走进加速器时代。本研究的目的是评估加速器（cyclotron-based epithermal neutron source，C-BENS）BNCT治疗复发性或局部晚期头颈癌患者的安全性和有效性。

　　在JHN002这项开放性的II期临床试验中，复发性头颈部鳞状细胞癌（R-SCC）或复发性/局部晚期头颈部非鳞状细胞癌（R/LA-nSCC）患者静脉注射 400 mg/kg-BPA，然后进行中子照射。肿瘤照射剂量取决于粘膜最大耐受剂量（12Gy-Eq）的限制。主要终点是客观反应率（ORR）。本研究旨在评估局部区域无进展生存率（LRPFS）。

　　临床试验结果表明基于加速器的BNCT技术是头颈部R-SCC或R/LA-nSCC患者很有前景的治疗选项。

　　BNCT是先进的二元靶向性癌症治疗技术，在BNCT治疗中，中子照射与肿瘤组织内10B发生核反应，释放出两个射程仅为9和5微米（约一个癌细胞大小）、高能量线密度（liner energy transfer, LET）的重离子，使肿瘤细胞DNA双股螺旋断键，致使肿瘤细胞不可修复而彻底死亡。

　　头颈部非转移性复发肿瘤或局部晚期肿瘤患者通常选择放疗+化疗或单独放疗，手术较少。然而，由于先前治疗的累积毒性，严重不良反应(AEs)的风险增加，并且病情可能进一步恶化，难以控制。迄今为止，在基于反应堆的BNCT临床研究中，显示了对局部复发的头颈癌（HNC）具有很好的疗效，反应率为76％，2年生存率为30％。此次试验的加速器BNCT中子源由30MeV回旋加速器搭配铍靶组成。

　　JHN002(Japic CTI-194640)临床试验符合赫尔辛基宣言的原则，研究方案通过了医院伦理委员会审核批准。所有患者在登记进入临床试验前均签署了书面知情同意书。符合条件的局部复发鳞状细胞癌（R-SCC）或复发/局部晚期不可切除的非鳞状细胞癌（R/LA-nSCC）患者的诊断均由病理学证实，至少具有1个可测量病灶（RECIST 1.1标准），没有发生远处转移，并且卡氏评分（Karnofsky）超过60%。拒绝手术的患者被归类为无法手术切除的患者中。

　　R-SCC患者须为对铂类药物耐药者，或者患者拒绝铂类药物化疗。此外，R-SCC患者此前须接受过等效剂量为40-75 Gy的2Gy/天的常规分割放疗。R/LA-nSCC患者要求此前没有接受过放疗或者放疗总生物等效剂量不超过75Gy。

　　为了评估局部复发和远处转移，我们将尽可能使用磁共振成像(MRI)和计算机断层(CT)检查，有条件者使用18F-FDG PET/CT等检测技术，并将检查结果作为JHN002研究的补充文件上传。JHN002研究方案于2019年11月27日定稿。

　　首先利用VaclockCT模拟定位系统，将患者固定在治疗床上，调整至最佳的治疗姿势，进行CT检查。然后，将CT扫描图像传输至治疗计划系统SERA上,并将口腔、咽、喉、脊髓、晶状体和颈动脉标注为危险器官。根据蒙特卡罗法计算出肿瘤和危险器官的γ当量剂量。根据国际辐射单位与测量委员会(ICRU) 49号报告中的相关规定，相对生物有效性分别为：γ射线B)复合作用的生物学效应为粘膜4.9，肿瘤4.0，皮肤2.58，其他正常组织1.34。BPA的肿瘤/正常组织比通常为3.5。SERA的计算模拟中，正常组织的10B浓度为25ppm。肿瘤处方剂量取决于粘膜最大剂量（12GyEq）的限制。

　　首先，所有患者静脉注射200mg/kg/h-BPA，持续2小时。首次给药后，在1h和2h进行血样采集，并使用ICPE-9000通过电感耦合等离子体原子发射光谱法测量10B浓度。采血结束后，中子照射与第二次给药100mg/kg/h-BPA同时开始，照射结束的同时停止给药。完成中子照射20min内进行最终血样采集和测量。

　　主要终点为客观缓解率（ORR），定义为在BNCT后90天内，经独立中央审查委员会评价CR+PR病人总数占总的可评价病例数的比例头颈癌临床试验。次要终点包括反应持续时间（DOR），疾病控制率（DCR），BNCT后90天内的CR率，BNCT后2年总生存期（OS）。次要安全终点为90天内的AEs。

　　受试者在前3个月，每30天随访一次，随后每3个月随访1次，持续2年或直到停止随访。如果停止对患者的随访，则只收集生存数据。

　　在2016年6月至2018年2月期间，22名患者在日本两处治疗中心接受了筛查评估，1例不符合入组标准，共21例患者接受BNCT治疗。在BNCT治疗后，我们发现1例患者此前接受放疗的剂量超过75Gy，但是该患者最终被纳入分析。

　　表1为基线例R / LA-nSCC患者。R-SCC患者曾接受过放疗，总剂量为65.5Gy，范围为59.4-76.0Gy。在R-SCC患者中，局部复发6例，主要区域淋巴结转移2例。R / LA-nSCC病例的组织学表现为腺样囊性癌5例，黏液表皮样癌3例，腺泡细胞癌2例，涎腺导管癌2例。在本研究中，1例粘膜恶性黑色素瘤患者也被允许入R/LA nSCC病例组。

　　因此BNCT术后90天内的ORR为69％ (95% CI, 39%-91%)。90天内的平均缓解持续时间（DOR）为2个月（范围为0-2.4个月），所有患者的肿瘤大小均较基线缩小。对于临床治疗评价，在R-SCC患者中，完全代谢缓解（CMR）1例（13%），部分代谢缓解（PMR）4例（50%），无缓解（NE）2例（25%）。在R/LA nSCC患者中，完全代谢缓解（CMR）1例（8%），部分代谢缓解（PMR）8例（62%），其他为疾病代谢稳定（SMD）。在4例被评估为CR的R-SCC患者中，有2例患者由于出现新的转移病灶，最终判定为疾病代谢进展（PMD）。平均随访时间为24.2个月，R-SCC组2年OS为58%，R/LA nSCC组为100%。在随访期间，8例R-SCC患者中，接受放疗1例，接受化疗1例，接受免疫治疗3例。在NSCC患者中，8例接受手术和术后放疗，1例接受手术，1例接受放化疗，1例接受放疗。

　　根据既往文献报道，30例患者接受了以核反应堆为中子源的BNCT I / II期临床试验，包括R-SCC 24例，R / LA-nSCC 5例，肉瘤1例，缓解率为76％，中位无进展生存期（PFS）为7.5个月，两年PFS为20％。最近公布的用于评估反应堆BNCT治疗复发HNCI患者的一项I/II期试验中，R-SCC11例，其他癌症5例，肉瘤1例，治疗前接受的放疗剂量区间为：63–165 Gy，2年OS率为47％。本研究的临床治疗结果与既往反应堆BNCT文献报道相似。

　　本研究是加速器BNCT治疗R-SCC和R / LA-nSCC的首次临床报道。对于复发性或局部晚期头颈癌，加速器BNCT显示出良好的临床疗效和高安全性，未来有望成为一线治疗手段。临床实验群康临床试验招募日本加速器BNCT治疗临床试验招募复发性或局部晚期头颈癌的开放性II期临床试验头颈癌临床试验